胃泌素瘤的药物治疗

作者：陶秀丽　　作者单位：绥化市人民医院,黑龙江绥化,152000

　　【摘要】 目的 探讨胃泌素瘤在临床治疗中的用药方法。 方法 化疗中链佐星(Streptozotocin)、5-FU、多柔比星、干扰素-α、达卡巴嗪(Dacarbazine)都起到很好的疗效，给药前后以及给药期间应连续进行尿分析、血尿氮、血浆肌酐、血清电解质和肌酐清除率的测定以监测肾功能。
　　【关键词】 胃泌素瘤,临床用药

　　胃泌素瘤(gastrinoma)是一种具有分泌胃泌素功能的肿瘤，其临床表现为胃液、胃酸分泌过多，高胃泌素血症，多发、非典型部位难治性消化性溃疡、腹泻等综合征群。上述综合征群由Zollinger和Ellison于1955年首先报道，此征可由分泌胃泌素的肿瘤(胃泌素瘤)或胃窦G细胞增生所致。由前者引起的则称为 Zollinger-Ellison综合征Ⅱ型，而由后者引起的则称为I型。约20%的胃泌素瘤患者可表现为多发性内分泌肿瘤I型的综合征(multiple endocrine neoplasia type-I，MEN-I)，或称I型多发性内分泌腺瘤病。消化性溃疡中，由本病引起者少于1%。可发生于任何年龄(7～90岁)，但以35～65岁多见。男性稍多于女性。胃泌素瘤虽多数为恶性，但因瘤体小，发展缓慢，所以肿瘤本身很少引起明显的症状，到疾病的晚期，方出现恶性肿瘤浸润的症状。其临床表现主要与大量胃酸分泌有关。一旦胃泌素瘤切除，则疾病得到治愈。恶性的胃泌素瘤其恶性程度较低，生长比较缓慢、尽管肿瘤较大或已伴别处转移，患者仍能正常生活许多年。据报道，5～10年生存率为30%～40%。生长抑素受体核素扫描及超声内镜有助于胃泌素瘤的定位。死亡的主要原因是恶性肿瘤的转移，其次是消化性溃疡的并发症和严重腹泻所引起水和电解质紊乱。手术方法有肿瘤切除术，全胃切除术，高选择性胃迷走神经切断术以及切除其他内分泌肿瘤。
　　一 临床资料

　　自2007～2009年本院共收治10例胃泌素瘤患者，其中男性6例，女性4例，给药后有明显疗效的患者共7例。
　　二 相关药物

　　1.H2受体阻断剂
　　包括西咪替丁(Cimetidine，甲氰咪胍)、法莫替丁(Famoti- dine)，雷尼替丁(Ranitidine)，作用机制及用途详见消化性溃疡章节。
　　2.质子泵抑制剂(PPI)

　　包括奥美拉唑(Omeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)，作用机制及用途详见消化性溃疡章节。
　　3.生长抑素及类似物

　　包括生长抑素(Somatostatin，施他宁);奥曲肽(Octreotide，善宁);兰瑞肽(Lanreotide)，施他宁为人工合成14肽生长抑素，其半衰期仅为1.1～3min，奥曲肽为8肽生长抑素类似物，半衰期为180min。二者均有很强的抑制胃酸和胰液分泌、刺激黏膜分泌及降低门脉压力作用，二者价格昂贵，且均为静脉注射剂型，限制了临床长期应用。兰瑞肽为奥曲肽缓释微粒制剂，肌肉注射后清除半衰期为4.5天，作用可持续10～15天。长效奥曲肽的应用可能改变生长抑素类药物在胃泌素瘤治疗中的地位。
　　4.化疗药物

　　包括链佐星(Streptozotocin)、5-FU、多柔比星、干扰素-α、达卡巴嗪(Dacarbazine)。主要用于胃泌素瘤晚期转移的治疗，绝大多数资料仅限于病例报道，疗效有限。
　　三 选择原则

　　1.对本病的根本治疗是切除产生胃泌素的肿瘤。对不能发现肿瘤及肿瘤不能完全切除者可用药物治疗。
　　2.组胺H2受体阻断剂可合用抗胆碱能药物起协同作用。质子泵抑制剂类，可强烈抑制各种刺激引起的胃酸分泌，是本病治疗有效药物，制酸药物的用量应按人而异，一般主张基础胃酸分泌量(BAO)<10mEq/h，胃大部切除术后则BAO<5mEq/h，才是药物治疗剂量足够的标准。对肿瘤不能切除者，制酸药物为长期维持治疗，否则易发生消化性溃疡的并发症。
　　3.化疗药物适用于肿瘤晚期及已有转移者。链佐星(Strep- tozotocin)联合5-FU疗效较好。主张从腹腔动脉插管介入治疗，可起到减少不良反应和增加疗效的作用。
　　四 不良反应及注意点

　　(1)长期大量服用西咪替丁，可引起50%男性阳痿、乳腺增生等不良反应。雷尼替丁和法莫替丁则无类似不良反应。
　　(2)少数患者可有口干、头晕、失眠、便秘、腹泻、皮疹、面部潮红、血压上升、月经失调、白细胞减少。偶有轻度转氨酶增高等。
　　(3)对本品过敏者禁用。
　　(4)对于严重肾功能障碍的患者，会出现本品血中浓度的蓄积，所以应调整给药剂量。
　　2.PPIs

　　奥美拉唑：
　　不良反应及注意点：
　　(1)常见的不良反应包括轻度消化不良、腹痛、腹泻、腹胀、恶心、呕吐、便秘等，无剂量相关性。
　　(2)禁忌证：对本药、奥美拉唑或其他苯并咪唑类化合物过敏者。
　　(3)慎用：严重。肾功能不全者;肝脏疾病患者。
　　(4)奥美拉唑和兰索拉唑均可作为胃泌素瘤的一线治疗药物。长期应用奥美拉唑会引起血清维生素B12水平下降。
　　3.奥曲肽、兰瑞肽

　　不良反应及注意点：
　　(1)为了减少胃肠道的不良反应，可在注射奥曲肽时减少进餐量，或在两餐之间及晚间注射。
　　(2)约10%～20%长期应用本品的患者可发生胆石症，因此在治疗前和后每6～12个月应用超声检查胆囊情况，如有胆石症出现，一般为无症状的，如有症状应考虑用溶石疗法或手术治疗。
　　(3)本品对胰岛素瘤患者，可能增加低血糖症的严重程度，并延长其时间，应密切观察。
　　4.联合化疗：链佐星(Streptozotocin)+5-FU

　　不良反应及注意点：
　　(1)不良反应包括氮质血症、低磷酸盐血症、无尿、糖尿、肾小管性酸中毒及胃肠道反应。
　　(2)少数患者有肝毒性，罕见有严重血细胞和血小板数减少。
　　(3)给药前后以及给药期间应连续进行尿分析、血尿氮、血浆肌酐、血清电解质和肌酐清除率的测定以监测肾功能。
　　五 讨论

　　转移性胃泌素瘤只有20%左右可手术切除，且复发率为50%。因此，有必要对伴转移的胃泌素瘤患者施行化疗。链佐星对胰腺肿瘤有效。链佐星与氟尿嘧啶(5-FU)合用可提高化疗反应率，并延长患者寿命。
　　对于所有MEN-I型患者同时合并甲状旁腺功能亢进者，应考虑甲状旁腺次全切除。
　　【参考文献】
　　[1] Daneshmend TK，Hawkey CJ，Langman MJ.Omeprazole versus placebo for acute upper gastrointestinal bleeding: randomised double blind controlled trial. BMJ,1992,304(6820):143.

　　[2] Mctavish D，Buckley M，Hell KC. Omeprazole:an update review of its pharmacology and therapeutic use in acidrelated disorders.Drugs，1991，47:138.