早期乳腺癌前哨淋巴结活检的临床研究

        摘要：目的通过严格的筛查条件对早期乳腺癌行前哨淋巴结活检( SLNB)，分析前哨淋巴结(SLN)对腋窝淋巴结状态预测的准确性。方法联合核素和亚甲蓝对266例全程在该科治疗的早期乳腺癌行SLNB，然后行常规腋窝淋巴结清扫，以病理检查为标准了解影响SLNB的相关因素。结果 SLN检出率，准确率98. 50%，假阴性率4.44%，灵敏度95. 56%；SLN的准确率与肿块大小、病理类型及腋窝淋巴结情况有相关性(P<O. Ol)；SLN的假阴性率和肿块的位置相关(P<0.05)。

        结论 核素襄合亚甲蓝在早期乳腺癌患者中行SLNB是可行的，SLNB可准确预测腋窝淋巴结的转移状态。  

        关键词：乳腺肿瘤；前哨淋巴结活组织检查；假阴性反应；核素；亚甲蓝
        随着肿瘤淋巴转移途径的研究，乳腺癌引进了前哨淋巴结 ( sentinel lymph node，SLN)的概念，其应用对于预测腋窝淋巴 结是否转移有着重要的临床意义，并提出根据SI，N活检(SLNB)结果决定是否进行腋窝淋巴结清扫(axillary lymph nodedissection．ALND)，如SLN有癌转移，则行ALND；如SLN无 癌转移，则不需行ALND。早期乳腺癌70%无腋窝淋巴结转 移，对这些患者进行ALND并不能提高患者的生存率，反而因其创伤大，术后并发症（如上肢水肿、感觉和运动功能障碍等）严重影响患者生活质量，而且清除无癌转移的腋窝淋巴结相当于削除了乳腺癌远处转移的道屏障，导致局部抗肿瘤免疫功能低下。SLNB能否推广应用在临床，关键看其准确率和假 阴性率。本研究对本科室266例早期乳腺癌进行SLNB应用， 现报道如下。 
        1 资料与方法 
        1.1 -般资料 收集本科室2010年1月至2013年7月共266例全程治疗的早期乳腺癌患者，其中，女263例，男3例。 年龄23-79岁，平均年龄(50．O±1.7)岁；肿瘤TNM分期： Tla(0. 1～0.5 cm)5例，Tlb(0. 6-1.o cm)20例，Tlc(l. 1-2.O cm)100例，T2(2. 1-5.o cm) 141例；N0 235例，Nl 31例。肿块位置：外上152例，内上50例，内下16例，外下26例，中央位置22例。院外已切除乳房包块的有55例。术前行了新辅助化疗的有186例，术前未行化疗的有80例。所有患者茌入院后均活检病理明确为乳腺癌。纳入标准：临床分期为 早期乳腺癌(T1 - 2NO～IMO包括I期，Ⅱa期，Ⅱb期中仅 T2NIMO)的患者。排除标准：多中心、多发病灶；患侧已行乳 腺或腋窝手术或放疗（Intra等1。认为，活检不影响SLN结果． 但对于如缩乳术、隆乳术后行SL\B，可能会产生较高假阴性 率，故不）；哺乳期乳腺癌；示踪剂过敏者：炎性乳腺癌。 
        1.2方法
        1.2.1 核素显示SLN术前2～24 h在人组的早期乳腺癌患者乳晕区（3、6、9、12点钟）位置皮下注射总体积约0.2 mL99锝 标记的放射性硫胶体。注射示踪剂后5 min、2h分别行患侧腋窝、锁骨上下、内乳区前位和30。斜位静态显像。 
        1.2.2术中探针定位全麻后摆好体位，用便携式y探测器 （新奥2000，美国强生公司生产）先在体表探测，反复探，寻找 距离注射点近、放射性计数高于本底10倍以上的“点”定义 为SLN，在皮肤上用龙胆紫进行体表定位。术中当解剖淋巴结到皮肤标定区域时，用r探针再次仔细确认SLN。 
        1.2.3术中亚甲蓝定位 分别在乳晕区3、6、9、12点皮内及皮下注射0. 1%的亚甲蓝共2 mL。 
        1.2.4 SLN的确定并活检研究证明联合皿甲蓝和核素可 以提高SLNB的检出率和准确性，降低假阴性率口]。故将以下 3种情况的淋巴结（“热点”淋巴结、沿蓝染淋巴管解剖至蓝染的淋巴结、术中扪及到的肿大质硬的淋巴结）均作为SLN -并 切除送术中快速冰冻活检。此次研究中有2例核素显示前哨 淋巴结位于内乳区，但未行内乳淋巴结清扫，仅将腋窝肿大蓝 染的淋巴结作为SLN送病检。 
        1.2.5SLN以外的腋窝淋巴结(non-sentinel lymphnode， NSL＼)活检常规清扫除NSLN，并以胸小肌为界，分别标示 为低位组、中位组、高位组以及胸肌间淋巴结。所有病例均行 乳豫癌改良术。所切除标本均送石蜡病检。 
        1.2.6评价标准 通过参照美国Louisville大学对SLN技术 的评价标准：J。假阴性定义：SLN未发现肿瘤转移，但NSLN病检发现种瘸转移；真阳性定义：SLN发现肿瘤转移，伴或不捧腋窝其他淋巴结转移；真阴性定义：SLN及腋窝其他淋巴结病硷均为阴性。检出率(%)一检出SLN的例数／接受活检的 阴数×100玩：阴性率(%)一SLN假阴性例数／（SLN真阳性 数_I置明性嘲数）Xloo%;准确率(%)一（SLN真阳性数十真阴性饲投）‘SLV总饲致×;灵敏度(%)一SLN真阳性例数（SLN真阳性敷÷儇阴性饲数）×IOO%， 1.3统计学处理采用SAS9_O软件进行统计分析，计数资料用例表示，均采用r检验及Fisherrs精确撅率法计算P值，P<O. 05为差异有统计学意义。 
        2结 果 
        2.1 SLNB的成功率及技术评价 本研究联合使用亚甲蓝及 核素为示踪剂，对266例早期乳腺癌患者进行SLNB，结果如下：SLN检出率为。SLN的数量为1～6枚／例，共520枚，平均1. 95枚／例，其中1枚的有112例，2～3枚的有130例，≥4枚的有24例。NSLN 5～26枚／例，共3 085枚，平均11.6枚／例。SLNB成功的266例中，SLN阳性（真阳性）数86例，SLN阴性180例，SLN阴性的180例中NSLN为阳性（假 阴性）有4例，SLN及NSLN均为阴性（真阴性）的176例；SLN阳性的86例中仅前哨淋巴结阳性的24例，SLN及 NSLN均为阳性的62例。SLN检出率IOO%，准确率98. 50%(262/266)，灵敏度95. 56% (86/90)，假阴性率4.44% (4/90)。 
        2.2影响SLNB的相关因素 患者年龄、居住环境、是否绝经、术前是否化疗、术前活检方式，均与SLNB无相关性(P>0. 05)，SLN的偎阴性与肿块的位置有相关性(P<0.05)。核素检测出SLN位于内乳有2例。SLN的准确率与患者腋窝淋巴结情况（N1或NO）、肿块的大小、病理类型有相关性(P<0. 01)，与肿块的组织学分级也有统计学意义(P<0.05)， 见表1。 
        3讨 论 美国肿瘤外科医师协会( AC()SOG)控制性随机研究 l Z00II) 823例早期乳腺癌患者，平均随访6.3年发现单纯SL＼B的患者生存率与行ALND的相比无明显差别‘朝，且这部分 患者极大程度地降低了术后并发症带来的痛苦，说明SLNB的 优势是非常值得期待。以下就影响SLNB的相关因素进行 讨论。 肿瘤越小，SLNB假阴性率越低‘6]。Noguchi等报道674例SLN活检，其中直径小于1.6 cm的假阴性率低至O。 本研究结果也显示肿块越小，腋窝SLN假阴性发生的可能性 越小，在Tla和Tlb患者中均无假阴性发生。另外本科该研 究中Tl(O. 10-2.00 cm)的肿块腋窝前哨淋巴结转移率为16. 8% (21/125)，T2 (2. 01～5.00 cm)转移率为46. 1% (65/141)，差异有统计学意义(P<0.01)，说明肿块越大，SLN转移（真阳性）的可能性越大，转移的肿瘤细胞常常会阻塞淋巴通 道，造成原有淋巴循环的改变，核素及染料在无转移的淋巴结 中聚集，这样就出现了较高假阴性率。 故有专家不T3及 以上的浸润性乳腺癌做SLNB。 乳腺癌SLN假阴性率与肿块位置有关(P<o．05)。
        本研 究中4侧假阴性患者有3例位于乳房内侧（此3例为内下l例 和内上2例，核素均提示SLN位于腋窝处）。 有相关统计97. 4%的SLN位于腋窝LevelI水平，乳腺内侧及深部的肿瘤 可首先引流至内乳淋巴结，继而直接引流至中央淋巴结及腋尖淋巴结，此时只行腋窝SLN活检就会出现假阴性。另外本研 究中有2例乳腺癌患者核素提示SLN位于内乳位置，其中1例病理结果未见腋窝淋巴结转移(0/12)，为真阴性；另外1例 发生假阴性，即腋窝前哨淋巴结无转移，但石蜡病检提示腋窝中位组淋巴结有1枚见癌转移，原因可能就是内乳位置的前哨 淋巴结发生了跳跃转移。跳跃转移的发生率较低，Veronesi等‘83报道为2.5%，Paredes等‘91报道383例SLN活检中5j例 发现内乳SLN阳性，其中2例为假阴性，因此内乳SLN会在一定程度上造成假阴性。 研究中发现SLN假阴性率与病理类型无关(P>0.05)， 但准确率与病理类型有相关性(P<0.01)，该研究中浸润性癌（导管或小叶）腋窝前哨淋巴结转移率为37. 6% (83/221)，明显比其他病理类型的高；导管内癌伴局部浸润的很少发生腋窝淋巴结转移(7.4%，2/27)'且仅为SLN转移；髓样瘟、粉刺癌等其他病理类型的乳腺癌很少发生腋窝淋巴结转移。 故在临床中，如术前活检提示为非浸润性癌，即使肿块较大(T2甚至T3)，可根据相关检查综合评估，尽早手术。如为浸润性癌，主张术前短程化疗后再行术，目的是观察癌细胞是否对化疗 敏感，评估方式为乳腺彩超看肿块是否缩小。 
       

         腋窝淋巴结的状态对SLNB的影响，意见并不统一。Gim-bergues等‘iO]认为ALN阴性患者的SLN假阴性率明显比ALN阳性者低，Pecha等‘23认为腋窝淋巴结状态与SLN假阴性率之 间无明显关系。但本研究发现SLN假阴性的发生几乎都发生 临床为NO的病例中；腋窝淋巴结为N1的患者，SLN阳性转移 率(90.3%，28/31)明显高于N0(24. 7%，58/235)的患者。本研 究中，对腋窝淋巴结(NO、N1)的情况，每例患者均由经验丰富的彩超医生检查和临床医生扪诊，当彩超提示腋窝淋巴结有转移征象时，临床医生更要注意仔细触诊腋窝淋巴结情况。 本次研究中发现当活检的前哨淋巴结增至4枚时可明显 降低假阴性率(0/24)。前‘哨淋巴结的假阴性率与前哨淋巴结数目之间存在负相关，Worig等[lll的研究中．前哨淋巴结1枚 组假阴性率为14. 3%．2枚以上的假阴性率为4.3%。一些多中心研究认为虽然多切除几个SLV有可能增加一些并发但会明显改进一些患者的治疗，认为SLN佳切除数目没有 上限_121。另外术中病理检测主要的问题是对微转移的检出 不足。术中SLN快速冰冻活检为阴性的淋巴结，术后行石蜡 病检变为阳性，这可能与微小转移灶有关，本研究虽未出现这种情况，但对常规HE染色病理学检查未发现转移灶的标本， 还是提倡行连续多层次切来排除微小转移病灶的存在。王永 胜等13]对245例患者初始诊断为阴性的SLN做多层切片，发 现14. 7%的淋巴结转移。Ryden等报道22例SLN微小转 移，其中31. 8%由免疫组织化学染色发现。 一些研究认为，对于新辅助化疗(NAC)患者进行SLNB会增加假阴性率的发生，原因是NAC可使癌细胞坏死、纤维 化，破坏、阻塞淋巴回流网，导致淋巴引流途径改变，所发现的 SLN并非真正解剖意义上的SLN，以及腋窝转移淋巴结对化疗药物的不均一性反应，即化疗后SLN变为阴性而NSLN内 还残存肿瘤细胞，这也可能导致NAC后产生SLN假阴性[15]。  
        但本研究中，新辅助化疗组与非化疗组的前哨淋巴结准确率分 别为98. 48%、98. 75%;假阴性率分别为4.92%、3.45%，差异 均无统计学意义(P>O．05)，说明木前新辅助化疗对SLNB无 明显影响。这个结论和多项研究显示的结果相似：新辅助化疗 对早期乳腺癌SLNB无明显影响16-17]。 美国乳腺外科医师协会曾报道建议，当SLNB>95%准确率，<5%假阴性率才是可接受的18]。本研究能够顺利成功， 作者认为和以下因素还有密切的联系：(1) SLNB有一个学习 曲线，成功确定SI，N与操作者的熟练程度有关，本科室从 2008年以来长期开展SLNB，在开展本研究前有至少95例的临床应用，已具有相当丰富的经验；(2)本研严格筛查入组SL-NB的病例同时满足纳入标准和排除禁忌证，是该技术成功很重要的一个因素；(3)术中乳晕区皮内注射美篮具有经验性：美 篮的注射时间一般在做皮肤切口前5～15 min前为佳，但如果 患者较肥胖，手术间隔时间则可适当延长数分钟；如包块位置 位于乳房外上，可稍微缩短手术间隔时间以免染料扩散到其他 非前哨淋巴结；注射亚甲蓝时需速度快、时间短，注射完后适当按压，以保证染料充分扩散。 综上所述．在科学、严谨的方法下．有经验的医生只要严格按指征人组SLNB，准确的寻找SLN. SLN是可以准确反映早期乳腺癌患者腋窝淋巴结的情况。亚甲蓝染色结合99锝硫胶 体同位索应用是较好的选择方法： 
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        (收稿日期：2014-01-08修回日期：2014-06-14)