儿童原发性肾病综合征血脂变化及瘦素、脂联素水平的研究

         摘要： 目的 了解原发性肾病综合征( primary nephritic syndrome，PNS)患儿血脂变化及其影响。 方法测定PNS病例组患儿急性期血脂及瘦素、指联素水平，并与正常对照相比较。结果 PNS患儿急性 期血清脂联素水平较正常对照升高，并与甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein， LDL)呈正相关，而血清游离瘦素指数（free leptin index，FLI）较正常对照下降。当激素减量至平台期时体重仍达超重肥胖水平的PNS患儿，其急性期血总噎固醇(total cholesterol，TC)水平较体重正常组升高。 
         结论PNS患儿急性期的高脂血症伴有血脂联素的升高和FLI的下降，其血TC水平对患儿病程中体重变 化有一定影响。 
         关键词：原发性肾病综合征；高脂血症；瘦素；脂联素
         原发性肾病综合征( primary nephritic syndrome， PNS)是儿童常见的肾小球疾病，脂代谢紊乱十分常 见，且高胆固醇血症是该病的四大主征之一。儿童的高脂血症不仅与成人期的动脉粥样硬化、冠心病相关联1.2。，也可引起胰腺炎、脂肪肝，同时可造成对肾脏 的损害’3 1。因此，PNS患儿的高脂血症越来越受到大 家的重视。脂联素和瘦素均由脂肪细胞产生，作为重 要的脂肪细胞因子，对机体脂代谢的调节起着重要的 作用。PNS患儿病程中血脂如何变化？会对患儿产生怎样的影响？瘦素、脂联素与患儿高脂血症有着怎样的关系？目前相关的研究尚不多见，本文通过测定PNS患儿病程中血脂、脂联素、瘦素水平，分析体重变 化、肾病反复与血脂的关系，进一步了解PNS患儿的 高脂血症，现报道如下。
          1.资料与方法 
         1.1 临床资料
         选取2012年2月至2012年1 1月 在首都儿科研究所附属儿童医院肾脏病房住院的36例PNS患儿为PNS组，男21例，女15例，男女比例1.4：1，发病年龄1.2-14.9岁，体重指数(body massindex，BMI)均在同年龄、性别第15 - 85百分位。所有患儿入组时均初次确诊并未予治疗，诊断标准参照2008隼中华医学会儿科分会肾脏学组制定的儿科常见肾脏疾病诊治循证指南‘引。患儿入组后给予糖皮质激素治疗均表现为激素敏感，尿蛋白转阴时间4 -15天，平均7.8天，在随诊期间，其中6例出现 病情反复，激素治疗至平台期时（醋酸泼尼松减量0． 5 - Img/kg隔日口服），1 1例患儿BMI>85百分位，
达超重肥胖水平。对照组为45例同期外科隐睾、疝气、扁桃体摘除术等择期手术儿童，其年龄、性别分 布较PNS组差异无显著性(P>0.05)，其BMI水平在 同性别、年龄第15 - 85百分位。既往无代谢性、肾脏疾病，未应用激素类药物，1个月内无感染性疾病史。
          1.2方法本研究采用前瞻性调查研究。 
         1.2.1 激素治疗 PNS患儿入组后给予足量糖皮质激素口服，尿蛋白阴转后，每月门诊随诊，监测尿常规，规律激素减量，治疗方案参照2008年中华医学会儿番分会肾脏学组制定的儿科常见肾脏疾病诊治循证 指南L4]。 
         1.2.2标本检测 清晨6：00 -7：00（空腹状态下分别抽取对照组和PNS组加用激素前的外周静脉血3ml，离心后收集血清。应用OLYMPUS AU640全苣动生化分析仪检测血脂4项：血总胆固醇( total cho-lesterol，TC)，甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(highdensity lipoprotein，HDL)，采用加拿大Ltd公司生产的 酶联免疫法检测试剂盒，测定血清瘦素、可溶性瘦素受体( soluble leptin receptor，SLR)、脂联水平，并计算血清游离瘦素指数( free leptin index，FLI)=瘦素／ SLR。 
         1.2.3体重测量PNS患儿经治疗后水肿消退、醋酸 泼尼松减量至0.5 - Img/kg隔日口服时（平台期）分 别测定患儿的身高、体重，计算BMI值，BMI=体重(kg)／身高(fl12)。 
         1.3统计学处理 采用SPSS19.0软件进行统计分 析。进行两组间独立样本￡检验，配对样本≠检验，以 及双变量相关分析。取双侧a=0. 05水准，P<O. 05为 差异有显著性。 
         2结果
         2.1 PNS患儿急性期血脂、脂联素、瘦素水平变化 PNS患儿急性期血TC、TG、LDL水平显著高于对照组 (P<0.05)，并与白蛋白呈负相关(P<0.05)。PNS患 儿急性期血清脂联素水平较对照组显著升高，并与 TC、LDL呈正相关；丽FLI水平在PNS患儿急性期较 对照组显著下降，与TC、TG、LDL、HDL无明显相关性，详细见表l、表2。 2.2急性期血TC与肾病反复的关系 PNS患儿急 性期血胆固醇水平反复组为( 11. 08+3. 14) mmol/L，较未反复组( 10. 67+1. 54) mmol/L差异无显著性(t=0. 31，P=O. 16)。 2.3急性期血TC与病程中体重变化的关系 PNS病程中，糖皮质激素减量至0.5～lmg/kg隔日口服时（平台期），BMI>同年龄、性别85百分位者为A组，BIVII正常者为B组，A组急性期血胆固醇水平为(12. 50+2. 91) mmol/L，显著高于B组(9. 99+2. 45) mmol/L，差异具有显著性 （￡= -2. 80，P=O. 01）。
          3讨论
         本研究发现，PNS患儿急性期血脂中的TC、TG、 LDL较对照组显著升高，其中TC、TG、LDL水平与白蛋白呈负相关，与其他学者的研究结果一致PNS患儿出现高脂血症为继发性改变，是多种因素作用的结果，其中大量蛋白尿的排出和低白蛋白血症起主要作用。在PNS早期3．羟基．3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶表达上调是产生高脂血症的主要原因=脂蛋白 脂肪酶、肝脂肪酶活性降低，LDL受体缺陷，抑制了LDL的分解，导致富含TG脂蛋白的代谢异常r 6。脂联素是由脂肪细胞特异性表达，具有抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化作用。此外，脂联素可以通过活化乙酰辅酶A氧化酶、肉碱棕榈酰基转移酶、5’一腺嘌呤核苷 酸激酶的活性来增强脂肪酸转化酶的作用，从而减少 TG的积聚，促进肌组织对脂舫酸的摄取，增强肌肉中脂肪的B氧化，降低血浆中TG和游离脂防酸的浓度，因此，脂联素对人体脂代谢的调节有重要意义‘7，8]。 Inami等口1研究发现，高脂血症患者中，血脂联素水平 显著低于正常对照组，而经过6个月的降脂药治疗后，
伴随着血TC、TG的下降，脂联素水平较前有显著升 高。本研究发现，PNS患儿急性期血脂联素水平较正 常对照显著升高，并与TC、TG呈正相关：Zoccali等[lO]还提出，PNS患儿血脂联素水平与24小时尿蛋白定量呈正相关，与血白蛋白呈负相关。因此，笔者推测PNS患儿存在大量蛋白尿和血脂异常，导致血清脂联素代偿性增高，以平衡脂代谢异常对机体的危害。 瘦素是主要由脂肪细胞分泌的一种肽类，具有内 分泌激素的特质。瘦素是通过与外周组织细胞膜上的瘦素受体结合，发挥其生物学作用的[ 11,12]。外周组织 细胞膜上的瘦素受体解离进入血循环中后即为SLR， 其浓度的高低决定游离瘦素水平。目前国际上通常采 用FLI来表示瘦素的活性形式。瘦素可以通过增强激素敏感脂肪酶的活性，使胆固醇降解减少，从而影响脂代谢。国内外的研究发现，在动脉粥样硬化患者中，血清瘦素水平与LDL、TC、载脂蛋白B呈明显正相关， 而在普通人群中，血清瘦素水平与TG、TC无明显相关 性[13]。而本研究通过检测PNS患儿急性期血脂和瘦 素水平发现，PNS患儿急性期瘦素指数较正常对照显著降低，与Henmi等[14]的研究结果一致：瘦素水平与 血脂中的TC、LDL、HDL无显著相关性。
        

         尚有研究发现，PNS患儿自尿中排泄瘦素的水平较正常儿童高，机体会代偿性增加瘦素的合成，同时，SLR的水平上调加大瘦素通过与SLR结合延缓被清除的速度，机体通过代偿机制使血清瘦素水平并无显著变化，而SLR增加
后，导致FLI降低‘15]。因此，PNS患儿急性期FLI的 显著改变与机体的代偿性调节有关，目前尚无足够依 据证明其与患儿的脂代谢异常有明确的关系。 高脂血症可造成肾脏的损害，并与代谢综合征的发生密切相关。PNS患儿病程中脂代谢异常的程度是否能影响患儿疾病的预后呢？目前相关报道尚为罕见。本研究发现，PNS患儿中，病程中出现肾病反复的与未出现反复者，其急性期胆固醇没有显著差异，提示PNS患儿急性期胆固醇升高程度与患儿病程中是否反复无关。高脂血症时，各种脂质成分在系膜区沉积，释 放各种细胞因子促进系膜细胞和基质的增生，加快肾 间质的纤维化；同时激活肾素．血管紧张素醛固酮系统 以及凝血系统，引起肾小球内压增高，血流淤滞，从而 改变肾小球的血流动力学，并通过损伤足细胞，刺激细 胞外基质的增生等机制导致肾小球硬化；此外脂质在 肾小管沉积，被上皮细胞吞噬形成泡沫细胞，接影响近端小管的结构和功能；因此，持续的高脂血症对肾脏的损伤已得到大家的H 6。。本研究中PNS患儿经 治疗后，随着尿蛋白阴转，血白蛋白水平升高，血脂均恢复正常，故不会对肾脏造成明显的损伤。激素治疗 敏感的PNS患儿，其肾病反复常与感染、激素的不规律治疗、肾脏病理类型、肾上腺皮质功能状态等因素有 关。但也有其他学者的研究发现PNS患儿的血脂水平与肾病反复存在一定关系，如肾病缓解期血脂持续 升高的患儿较血脂正常者更易出现反复，急性期血脂 蛋白a水平显著升高者出现频复发的概率增加[17J。 另外，PNS患儿在应用激素治疗后，常常会出现向心性 肥胖，而随激素用量减少，体重逐渐恢复正常。
         本研究显示，病程中出现持续体重增加的患儿其急性期TC水平较其他患儿有显著增高，提示患儿病初的血脂水
平可影响病程中的体重变化。已有研究发现，高脂血症可伴有胰岛素抵抗[18]，而胰岛素的敏感性与向心性 肥胖程度呈明显的负相关。因此，对于PNS急性期伴 有明显高胆固醇血症的患儿，应给予必要的体重监测 以及恰当的饮食控制和适度的体育锻炼，避免肥胖的 发生。 综上所述，儿童PNS急性期出现的高脂血症是继 发于大量蛋白尿和低蛋白血症的，血脂联素水平的升 高和瘦素指数降低，可能与大量蛋白从肾脏丢失后机 体的代偿反应有关。患儿急性期血胆固醇升高的程度可影响病程中体重的变化，但仍需进一步大样本的研究印证。 
         参考文献：
         [1]Tannock LR. Advances in the management of hyperlipidemia-in-duced atherosclerosis[J].Expen Rev Cardiovase Ther, 2008,6(3)：369-383.
         [2] TietgeUJ. Hyperlipidemia and cardiovascular disease: inflammation,dyslipidemia, and atherosclerosis[J].Curr Opin Lipidol, 2014, 25(1)：94-95.
         [3] Tsuang W, Navaneethan U,Ruiz L,et al.Hypercriglyceridemicpancreatitis: presentation and management[ J]. Am J Gastroen-terol,2009, 104 (4):984-991.
         [4] 中华医学会儿科学分会肾脏病学组，儿童常见肾脏疾病诊治循 证指南（一）：激素敏感、复发／依赖肾病综合征诊治循证指南 （试行）[J]．中华儿科杂志，2009，47(3)：167-170.
         [5] Hu P,Lu L,Hu B,et al.Characteristics of lipid me[x]tabolism under different urinary protein excretion in children with primary nephrotic syndrome[J].Scand J Clin Lab Invest, 2009, 69 (6):680-686.
         [6] van de Woestijne AP, Monajemi H,Kalkhoven E, et al.Adipose tis-sue dysfunction and hypertriglyceridemia: mechanisms and manage-ment[J].Obes Rev ,2011, 12( 10):829-840.
         [7], 黄秋静，李金成，足月新生儿全身炎性反应综合征血清脂联素检测169例[J]．中国医刊，2011,46(5)：75-76.
         [8] 丁瑛雪，儿童肥胖的免疫炎性机制[J]．中国临床医生，2014 .42(8)：19-21.一9jInami N,Nomura S,Shouzu A,et al.Effects of pitavastatin on adi-ponectin in patients with hyperlipidemia[J].Pathophysiol Haemost Thromb,2007, 36(1):1-8.~10-Zocc.ali C,Mallamaci F, Panuccio V,et al.Adiponectin is markedly increased in patients with nephrotic syndrome and is related to met-abolic risk factors[J].Kidney Int Suppl,2003( 84): S98 -S102.
         lI - 宿建丽，高血压合并糖尿病患者血清肿瘤坏死因子“和瘦素及 可溶性血管内皮细胞黏附分子1含量的变化及其意义[J].中 国医药，2013，8 (7)：913-914.
         12 - 程瑾，胡顺安，瘦素的神经保护与促进记忆作用研究进展[J]， 中国全科医学，2014 ,17( 21)：2521-2523 ,2531.
         -[13j 陈志雄，黄琼，何勇，等，血清瘦素水平的影响因素及相关性分
析[J]．中国现代医学杂志，2004 ,20 (14) :64-66.
          [14 j Henmi K, Yoshida M. Yoshikawa N, et al.Relationship betweenplasma leptin or soluble cleaved leptin-receptor concentrations andglucocorticoid sensitivity of peripheral blood mononuclear cells in
patients with nephrotic syndrome[J].Int Immunopharmacol, 2008,8 f 12)：1703 -1706.
         [15]. Schroth M,Kratzsch J, Groschl M,et al.Increased soluble leptin re-
ceptor in children with nephrotic syndrome[ J]. Clin Endocrinolme[x]tab ,2003, 88 (11):5497-5501.
         [16] 刘艳茹，于晓云，李晓晓，等．葛根素联合二甲双胍对实验性高脂血症的降血脂效应[J]．医学研究杂志，2014,43 (4)：137 -139.
         [17]i Mahmud S,Jahan S,Hossain MM, et al.Hyperlipidemia in child-hood idiopathic nephrotic syndrome during initial remission and re-Iapse[J].Mymensingh Med J,2011, 20(3):402 -406.
         [18』 Lee WJ. Lee WL, Tang YJ, et al.Early Improvements in insulin sensitivity and inflammatory markers are induced by pravastatin innon-diabetic subjects with hypercholesterolemia[J].Clin Chim Ac- ta ,2008, 390( 1-2):49-55.
         (收稿日期：2014 -10-13；修回日期：2015-01-19)
         （本文编辑：杨满）