新型产前全基因组测序或将变革产前医疗

1969年，齐柏林飞船（Led Zeppelin，一支英国摇滚乐队）发布了他们的张音乐专辑；同年，加利福尼亚州的医生发现，他们有时可以在孕妇的血液细胞中检测到Y染色体。这意味着孕妇怀了男孩，而这些细胞来自孕妇肚中的胎儿。在母体血液中循环的胚胎细胞的存在立刻启发科学家，分析这些细胞可以检测胎儿的基因病变情况。
然而，谁都没想到实现这个目标要花去50年时间，大多数参与过的科学家都放弃了。
实际上，胚胎细胞在孕妇血液中非常罕见。这些细胞不仅难以找到，而且一盎司（约28.3克）的血液中可能只有10个，有时则完全没有。
面对这一困难，有人却没有轻言放弃。阿特·贝德特（Art Beaudet，如上图）表示，这样的血液测试是可能的，他的团队已掌握了初步的证据。
作为美国贝勒医学院分子和人类基因学系知名的医生教授，贝德特承认：“大家一向高度怀疑有人能实现这项技术。它是一条非常艰难而漫长的道路。”

据他预测，有多达12家生物科技公司曾注册研发基于胚胎细胞的产前检测技术，但都失败了。
贝德特追求的这种测试能够改变产前医疗，因为一个胚胎细胞就完美地携带了胎儿基因组的全部信息。
如果科学家能够从母亲的血液中可靠地提取这样的细胞，就意味着他们掌握了前所未有的数据宝库——以及一种检测胎儿是否患有严重遗传疾病的方法。
如果这种测试被广泛采用，终每一个即将出生婴儿的每一个DNA字母都将得以揭示。
目前, 很多孕妇使用的是另一种方式：检测孕妇血液中漂浮的胚胎DNA分子。 这类NIPT非侵入性产前测试（noninvasive prenatal testing）可以说是一大商业成功，因为它们能简单便捷地筛选唐氏综合症——一种由一条多余的染色体造成的严重遗传疾病。
但贝德特认为, 这类测试实际上“增多”了未检测到的基因病变的数目, 因为它们不仅不能发现较小的遗传问题，还使得寻求传统羊膜腔穿刺术（amniocentesis）测试帮助的人数减少了。
在传统的羊膜腔穿刺术中, 医生将一根长针插入孕妇的腹部，抽取细胞进行分析, 其结果一直是产前测试的黄金标准。
贝德特说，一直激励他的是“持续不断地有家庭生育出患严重残障的婴儿”。他的测试将能够发现染色体内的基因删除和加倍现象为起点, 包括那些de novo的突变（意味着这些突变是胎儿新生的, 不是从父母那里遗传的)。同NIPT一样, 这项基于细胞的测试也能发现更大的染色体错误,比如三染色体（trisomies）, 或者额外的染色体副本。
一旦建立这样的流程, 贝德特将致力于发现更小的denovo突变, 包括那些在大约500个基因范围内的突变, 这些突变在孕妇中的发生率可以高达1:200。 他说, 一起算下来，这些遗传错误的发生概率是唐氏综合症的5倍，可能导致一系列罕见疾病，包括一部分自闭症，以及造成智力障碍和不可控的饥饿肥胖症的Prader-Willi综合征。
目前，贝德特主要同两个生物科技公司合作,ArcediBiotech和RareCyte，他们提供从血液样本的上百万细胞中发现并抽取一个细胞的技术。 RareCyte的总部在西雅图, 它使用的扫描仪只有微波炉大小，他们提供的技术可以从血液样本的上百万细胞中发现并抽取一个细胞，能从孕妇的血液中发现一种胎盘细胞滋养细胞(trophoblasts), 其DNA组成和胎儿的相同。
发现该细胞后，RareCyte就能用极微小的管子把它吸取出来。 贝德特说, 他的数据表明，在这样的单个细胞中进行的DNA分析和其他测试的结果是相似的，但他同时也承认,这项技术还不够自动化,每次测试的结果也不够一致, 所以目前还做不到投入常规使用。
黛安娜·碧安琪（Diana Bianchi）则认为，贝德特的方法太困难了, 她是塔夫茨医学中心的遗传学家和新生儿学专家，有多年研究胚胎细胞的经验。 更重要的是，DNA从一个细胞中被读取的方式可能会造成误差，因为它必须先被复制很多次。碧安琪说:“这听起来很诱人,就好像前男友对你说, ‘我们能再在一起吗?’，但是我不认为这段关系中有任何东西真的得到了改变。我一直觉得我们需要一项科技或者生物方面的巨大变革去诱导更多胚胎细胞进入母体的血液循环。"

与开发新型检测方式相反, 碧安琪把赌注押在已有的产前血检的进一步提高上。这些测试在孕妇血液中搜索离开细胞的DNA碎片, 它们已经被广泛使用而且被证明有效了。虽然90%的DNA都属于母亲, 但仍有5-10%来自胎盘或胚胎, 并可以由超快速测序机（rapid-fire sequencing machines）进行测序。这样的测试可以找到较大的遗传病变，比如一个多余的染色体, 但由于母亲和宝宝的DNA混合在一起, 研究人员还无法发现较小但仍然很严重的错误。
“阿特（贝德特）并不是傻子,”罗纳德·瓦普那（RonaldWapner）说道。他是哥伦比亚大学医学中心的母婴专家和临床遗传学家, 几年前也进行过类似的胚胎细胞搜索活动。他已经在这个项目上花了很长时间了。
“阿特一直在寻找孕妇血液里的胚胎细胞, 这是他的长征。他已经在上面花费了很长时间了。为什么要在这条长征路上继续下去？因为它将改变一切。”
终，提取一个细胞将成为获取完整基因序列的常规方法, 甚至使检测出DNA单个字母的改变成为可能。
瓦普那表示, 仅仅靠一个细胞, “你就能测序整个胚胎的基因组，并找到其中的点突变（point mutation）[即单个碱基的细微变化（注:碱基是DNA的小单位）]。这在现在是不可能实现的。”
贝德特希望，贝勒医学院可以在接下来的几个月内扩大现有的检测规模, 争取完成每周10次以研究为目的的测试。
如果顺利，下一步就是将该胚胎细胞测试方法上市, 大概定价在3000美元, 尽管这个价格需要降到1000美元以下才能同现有的细胞外DNA测试竞争。
目前，仍建议孕妇通过侵入性的产前测试来确认非侵入性测试的结果。
然而, 父母可提前知晓他们的孩子的全部遗传组成－－每一个健康风险甚至是他/她的发色－－的想法依旧有很大争议。
贝德特说:“人们会争论这对是否胎儿公平。”
他表示, 贝勒医学院并未着重全部基因组的测序, 而是致力于发现严重的健康问题。
“重要的是发现造成非常严重的疾病的基因突变。这才是一切努力的中心。”