牙源性角化囊肿——即将被恢复“名誉” A

[关键词]牙源性角化囊肿；囊肿；肿瘤牙源性角化囊肿( odontogenic keratocyst，OKC)由Philipsen于1956年先报道[1]。与其它类型的 牙源性囊肿不同，OKC的衬里上皮增殖活跃，临床上常表现颌骨的膨隆和破坏，术后具有较高的复发倾向，因此倍受关注。2005年，世界卫生组织(WHO)对头颈部肿瘤的分类中心[2]，将其更名为牙源性角化囊性瘤( keratocystic odontogenic tumor)，认为 其病变性质属肿瘤。该新命名一出现便引起诸多争议，问题的关键在于OKC的病变性质仍存疑问，还不能做出简单的“非囊即瘤”的结论。尽管未达成共识，WHO的肿瘤分类具有极高的权威性，之后的 学术界还是较多地使用了“牙源性角化囊性瘤”这一命名。由于持反对意见的学者仍坚持使用OKC，所以过去的十年中，专业文献和书籍中有关OKC的 命名较为混乱，时“瘤”时“囊”，无法统一[3]。
前不久，笔者应WHO国际肿瘤研究所之邀，与国际同行Speight教授等一起，完成了第四版WHO头颈部肿瘤分类中有关OKC章节的编写，虽然目前尚未后 定稿，但有一点可以预告的是新分类将恢复使用 “牙源性角化囊肿”的命名。以下，笔者结合本课题组长期以来有关OKC的系列研究结果，就相关问题 作简要评述。
1 为什么说归属肿瘤的证据不足 临床上OKC有别于其它类型的牙源性囊肿，主要表现在其行保守性手术（摘除术或刮治术）后具有较高的复发倾向[4]。其原因有以下几种可能：OKC衬里上皮细胞的增殖活性较高，其增殖和分化特点有别于其它颌骨囊肿[5-6]；纤维囊壁内有卫星 囊（子囊）和牙源性上皮岛；囊肿囊壁较薄、质脆，手 术中易破碎、不易完整摘除；囊肿骨内生长可沿骨小梁之间间隙呈指状延伸，不完整摘除时易残留；覆盖 病变上方的口腔黏膜上皮的基底细胞可能具有增殖潜能等。
所有这些复发相关因素均可通过手术摘除而得以避免，换句话说，其复发与手术处治的效 果密切相关，其复发率可因术式的选择和术者的经 验而有所差异。因此，仅以复发倾向来判定病变性 质，有些牵强。
对“囊肿”、“肿瘤”定义的解读：目前我们仍继 续延用Willis( 1952)提出的肿瘤定义，肿瘤是一种 异常的组织肿块，其过度生长与正常组织不协调，且在消除病因刺激后其过度生长仍然持续。而囊肿通 常是指由上皮衬里的病理性囊腔，内含囊液或半流体物质。从这两个定义出发，OKC完全符合囊肿的定义，2005年WHO分类中对所谓“牙源性角化囊性 瘤”的定义比较含糊，仅指出其生长具有“潜在的( potential)”侵袭性口[2]，其定义描述并不符合肿瘤的 定义。 近年来对所谓痣样基底细胞癌综合征( nevoid basal cell carcinoma syndrome，NBCCS)致病相关基 因-PTCH1的研究发现：约80%以上的综合征相关和散发性OKC可发生该基因的胚系或体细胞突变[7-11]。但PTCH1突变也可在其它颌骨发育性囊肿中检测到[12-13]。
同时，分子遗传学异常并非肿瘤 所特有，以颌骨纤维异常增殖症( fibrous dysplasia)为例，其病变性质属发育异常，但可频发GNAS1基 因的激活性突变[14]。巨颌症( cherubism)作为一种 常染色体显性遗传性病，也可发生SH3 BP2基因的 突变[15]。因此，在OKC病变中检测到PTCHI基因的异常，并不能作为确定OKC是肿瘤的直接证据二 临床上有相当一部分OKC患者经保守性治疗，如袋形术( marsupialization)或减压术(decompression)后疗效显著，囊肿可以显著缩小或完全消失[16-17]。这些保守治疗的共同特点是采用手术方法形成囊肿开放口，消除囊内压力，促进邻近骨质的自我修复，再配合后续的刮治可达治愈。有研究证实：袋形术可显著降低OKC衬里上皮的增殖活性和骨吸收相关因子的表达水平[18]。这种保留大部分病变组织，仅通过减压或改变病变的生长环境即可有效控制其生长的临床经验，不支持OKC是肿瘤的观点。
2恢复OKC命名的益处 自1956年被描述以来，OKC作为一种特殊的牙源性颌骨囊肿已为人们所认识，对其不同于其它颌骨囊肿的生长特点和临床行为已有普遍共识，因此有关OKC命名方面的争论对临床上处治这组病损的影响不大[3]。
相反，由于其分类和命名的 突然改变，在临床、教学和学术研究等方面引起诸多不必要的误解或混乱。 首先，从“囊”变成“瘤”，患者在不明“真相”的情况下，原本专家之间的“学术 争论”可能会无谓增添患者不必要的心理压力；由 于OKC病变的基本结构是囊肿，即由衬里上皮、纤维囊壁和囊腔三部分构成，但被牵强地称为“肿瘤” 后，在病理学描述上出现一些难以回避的麻烦，如以肿瘤上皮和间质来描述衬里上皮和纤维囊壁等，这一点在教材编写和教学应用方面尤为突出；在并未 获得充分证据的情况下，仓促更名，容易对OKC的 相关研究工作产生误导，掩盖了对其病变性质仍需深入探讨的事实。综上，恢复使用OKC命名是利多 弊少的，因考虑到肿瘤分类、命名的连续性，这次新分类将已被使用数年的“牙源性角化囊性瘤( kerato-cystic odontogenic tumor．KCOT)”列为OKC的同义名。
3 0KC真正的症结所在 这次新分类有关OKC的章节中，并未对其是“瘤”是“囊”的争论有任何评论，主要是大家一致认为其“名分之争”并非OKC的主要症结所在。笔者 认为：认真梳理OKC的临床问题，有针对性地开展 研究工作才是当务之急。

3.1 发病机制不明一般认为OKC的组织来源为牙板上皮剩余。 随着牙发育的完成，大部分的牙板结构退化、消失，但部分可残留于颌骨内并处于休止状态，这些上皮剩余一旦受到刺激可重获增殖活性，继而发生囊肿[3,5-6]。然而有关OKC发病的始动因素及分子机制仍不清楚，目前有关PTCH1的研究进展为研究OKC的分子发病机制提供了新的契机[7-11]。PTCH1可作为Hedgehog( Hh)通路的重要分子，通过抑制SMO蛋白（另一种跨膜蛋白）的活性来调控Hh通路[19]。PTCH1基因异常可导致Hh通路的组成性激活(constitutive activation)，进而引起一系列发育异常和肿瘤的发生[19]。笔者的课题组通过对大样本量OKC中Hh通路中的多个信号分子（PTCH1，PTCH2、SMO和SUFU）基因突变筛查，证实PTCH1突变及其引起的Hh通路的异常激活与OKC发病的关联度大，约80%以上的NBCCS相 关和散发性OKC可发生PTCH1的突变[7-11]。相关功能分析也证实：经典Hh通路(PTCHl - SMO-GLIl)和PTCH1细胞内环通过与Cyclin Dl结合调 控细胞周期的非经典Hh通路均可能参与了OKC的发病过程8,20-。下一步建立合适的、可反映人类OKC病变特点的动物模型是有关机制和调控研究 的关键。
3.2病变隐匿，缺乏早期诊断方法由于OKC发生在颌骨内，其生长具有相当的隐匿性[1,3-4]，病变早期往往没有症状，待临床发现时，病变已波及较大范围，导致颌骨较大的破坏。因此，OKC的早期诊断对有效控制疾病、避免较大的颌骨损害有重要的临床意义。但目前除某些患者因其它原因行X线检查时被偶然早期发现外，尚缺乏可靠的OKC早期诊断方法。
因此，利用近年来有关研究 成果（如PTCH1基因多态性等）寻找可能早期筛查 OKC易感人群的分子标记物，将具有重要临床意义。
3.3颌骨的吸收、破坏 临床上OKC的一个主要危害是导致颌骨的吸收、破坏，从而影响患者口腔颌面部的外形和功能。 OKC在颌骨内可沿骨小梁间隙向周围浸润性生长，
在囊肿发展、增大的过程中，很可能存在由病变诱导的局部骨吸收亢进[21]。因此，对OKC病变局部微环境的深入研究对揭示病理性骨吸收的作用和调控具有重要意义。本课题组分离培养OKC纤维囊壁中的成纤维细胞，观察其体外生长特点[21-22]，通过高通量蛋白质谱分析筛选可能与骨代谢相关的异常表达蛋白，将有助于寻找可能与病变局部侵袭性相关的新靶点。