中山胸部微创论坛 | 蔡修宇教授：免疫治疗时代之早中期肺癌围手术治疗现状与方向

术前、术后、“夹心式”围手术期方案如何选？

蔡修宇教授：目前肺癌围手术治疗的临床研究，主要包括术前新辅助的CheckMate 816、术后辅助治疗的IMpower010和围手术期的LCMC3、DADIM、NEOSTAR研究等。对于原发灶未切除的患者，个人更支持术前免疫治疗：免疫治疗可以更好地特异性激活杀伤肿瘤细胞的免疫系统。

术前患者的淋巴结未行清扫，对于未清扫过的淋巴系统，免疫系统激活后，人体天然屏障被激活，信号通路“通顺”。IIB-IIC期患者，除了手术切除原发灶，还要进行系统淋巴结清扫，若这类患者术后接受免疫治疗，从原理上说，淋巴结被清扫了，信号通路“不通顺”，T细胞可能无法到达肿瘤部位。因此，术前免疫治疗更可行。

我们团队有一项回顾性研究发现，早期患者接受系统淋巴结清扫的预后反而更差，淋巴结清扫后人体失去了“天然屏障”，术后接受免疫治疗有可能影响疗效的发挥，即淋巴结被清扫之后，免疫系统杀伤肿瘤细胞的活性可能会减弱。

但术前免疫治疗的劣势是有可能会产生免疫性肺炎，免疫相关毒性可能会导致手术延迟或取消。例如，对于IB期患者，不接受术前新辅助治疗本身手术率已很高；临床实践中，IB期患者是否适合接受新辅助治疗仍需探索，若IB期患者接受新辅助免疫治疗后出现免疫相关不良事件，有可能会失去手术机会。因此，有多项研究正在探索围手术期免疫治疗，例如IMpower010和KEYNOTE-091。

术后免疫治疗的原理是，当肿瘤开始产生的时候，体内已经激活特异性杀伤肿瘤作用，术后加入免疫治疗可继续放大杀伤肿瘤信号。术后可根据患者的病理情况，若能达到病理完全缓解（pCR）或主要病理缓解（MPR），术后进行维持免疫治疗，需要维持1年还是2年仍需要更多研究数据的支持。

围手术期单药或是联合如何选择？

蔡修宇教授：目前研究显示，免疫单药的疗效明显低于联合治疗，因此更进行联合治疗。外科医生更希望IIIA期N2患者能降期，并能接受手术治疗，单用免疫治疗有效率不是很高，而且短时间内患者有可能会从IIIA期进展为IIIB期，有可能成为不可手术患者。所以，对于这部分IIIA期偏晚期患者更联合新辅助免疫治疗，外科医生会有空间进一步手术治疗。

而对于IB期患者，个人认为可以使用免疫单药治疗，即使2~3周期后复查发现免疫治疗无效，患者仍会处于可切除范围之内，临床实践中，对于不同分期患者会有不同的治疗选择。 

围手术期治疗仍需生物标志物指导

蔡修宇教授：晚期患者的PD-L1和TMB生物标志物也可用于指导早期患者的治疗，不同之处在于，晚期患者可以以此鉴别是否有效，而术后辅助治疗的“病灶”已切除，临床上只能根据经验或者根据临床研究结果或循证医学证据，这是新辅助或辅助免疫治疗与晚期患者免疫治疗的大区别。

个人认为，在EGFR敏感突变患者、ALK患者或LKB1突变患者中，免疫治疗的有效率可能会较低，还有可能还会增加毒性，这些可归类于负相关生物标志物，还有术后微小残留病灶（MRD），有可能助力临床医生判断是否需要术后免疫治疗或辅助TKI治疗。

术后患者是否需要检测MRD或ctDNA，以帮助临床医生确定是否需要免疫治疗仍需探索。例如IB期患者中，术后MRD是阴性，这种患者就不应再接受术后免疫治疗，术后免疫治疗可行，但不可能针对所有人群，未来，生物标志物帮助识别哪些患者可获益于术后免疫治疗仍是关键。

新辅助治疗、辅助治疗的治疗周期

蔡修宇教授：目前的临床试验中辅助治疗为2~4个周期，3个周期居多。与晚期疾病不同的是，晚期患者一般治疗4周期后需要评估疗效。对于新辅助免疫治疗，更强调的是，需要短期内评估是否有效，特别是使用单药的患者，因此，新辅助治疗使用1~2周期就要进行疗效评估。对于接受新辅助治疗的患者，有可能后续可接受手术治疗，手术时间的“节点”较为重要。

新辅助治疗是否对手术产生影响?

蔡修宇教授：目前临床研究中都没有提到免疫治疗会增加手术难度。在临床实践中，外科医生会讨论手术粘连的问题，手术粘连可能与患者本身状态相关，也可能与新辅助免疫治疗后效果更好，才会产生粘连相关。肿瘤患者达到pCR或MPR之后，粘连是很常见的一种情况，临床研究一般都会筛选优质患者，而临床实践遇到的患者人群可能有临床研究有一定差别，因此临床实践中手术难度可能会加大，有时很难判断是新辅助免疫治疗还是新辅助化疗引起的手术问题。

临床实践中，目前的做法是，新辅助免疫治疗后4~6周再接受手术治疗，抗血管生成治疗后要6~8周接受手术治疗。4~6周之后，手术之前需要仔细评估各项指标，需要重点检查患者的甲状腺功能、皮质醇状态、内分泌系统的功能、心脏酶学指标包括肌钙蛋白等。例如，甲减可能对于肿瘤内科医生的治疗无影响，但对于外科医生来说，甲亢、甲减都可能在手术中威胁到患者生命，从内科角度无影响的某些并发症可能会成为外科手术的致命点。

免疫治疗时代，IIIC期患者有希望能接受手术治疗

蔡修宇教授：IIIC期患者目前的标准治疗是同步放化疗。在传统化疗时代，IIIC期患者很难转化为可手术状态，但在临床实践中，我们遇到过加入新辅助免疫治疗之后降期的患者。在当今免疫治疗时代，加入免疫治疗后可使患者降期至IIIA，意味着IIIC期患者又有了手术治疗的机会，目前吴一龙教授牵头开展的一项研究将来可能会给出答案。

PACIFIC研究已改写了局晚期肺癌的指南，PACIFIC研究入组一部分EGFR突变和ALK突变患者，对于这部分患者，新辅助免疫治疗还是PACIFIC模式更好，需要进一步探索。

未来，IIIC期患者的治疗是重要的领域，新辅助治疗后需要多学科参与、MDT讨论，这部分患者接受新辅助免疫治疗或靶向治疗之后，有可能会降期，需要经MDT讨论是否能接受手术治疗，可手术患者手术治疗，不可手术患者再进行同步放化疗+巩固免疫治疗（PACIFIC模式）。

人工智能可能助力pCR检测标准化

蔡修宇教授：不同医生判断pCR或MPR的差别较大，pCR的病理标准化（免疫组化法）是研究者们一直的探索方向，临床中有时很难判断是完全缓解或是缓解了90%，人工智能可能是未来方向，会地进行数值上的判断，例如，它可能会更准确地发现在固定视野内，细胞凋亡或坏死细胞的数量，人工智能可能更为客观。