聚焦2022ASCO大会，SCLC免疫治疗道阻且长，经典仍然难以逾越？

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、预后差的高度恶性肿瘤。SCLC患者中，只有少数局限期患者有手术机会，因此以铂类为基础的化疗是大多数SCLC患者的一线治疗方案。近30年来，国内外临床研究在提高SCLC患者生存期方面没有取得突破性进展¹。随着免疫治疗的快速发展，SCLC的治疗困境正逐步改变。

SCLC三十年沉寂，IMpower133率先破冰

IMpower133研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，纳入了来自21个国家的403例广泛期SCLC（ES-SCLC）患者，患者1:1随机接受4个周期的卡铂和依托泊苷联合阿替利珠单抗或安慰剂治疗，随后患者接受阿替利珠单抗或安慰剂维持治疗。中位13.9个月随访的结果显示，阿替利珠单抗组的中位总生存期（OS）较安慰剂组提高（12.3个月 vs 10.3个月；HR=0.70；P=0.007），ES-SCLC患者中位OS突破了1年大关²，是SCLC治疗领域里程碑式的进展。

基于IMpower133结果，美国食品药品监督管理局（FDA）和国家药品监督管理局（NMPA）分别于2019年和2020年批准阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷一线治疗ES-CLC患者。截至获批当日，阿替利珠单抗是获批用于ES-SCLC一线治疗的免疫疗法，自此，SCLC正式进入免疫治疗时代。

多项PD-L1研究胜利而归，细究之下竟是“莞莞类卿”？

IMpower133研究大获成功后，PD-L1抑制剂探索的脚步从未停止。一项新型国产PD-L1抑制剂—阿得贝利单抗联合标准化疗一线治疗ES-SCLC的CAPSTONE-1研究引发关注。CAPSTONE-1研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，入组了462例ES-SCLC患者，患者1:1随机接受4-6个周期的卡铂和依托泊苷联合阿得贝利单抗治疗或安慰剂治疗，随后患者接受阿得贝利单抗或安慰剂维持治疗。结果显示，阿得贝利单抗组的中位OS较安慰剂组延长（15.3个月 vs 12.8个月；HR=0.72；P=0.0017）³。

不难发现，除化疗周期不一致外，CAPSTONE-1研究几乎复制了IMpower133研究设计模式。此次公布的CAPSTONE-1研究的阳性结果也进一步佐证了该设计模式的科学性及周密性。CAPSTONE-1研究中试验组采用的中位化疗周期为6个周期，而IMpower133和CASPIAN研究中试验组采用的化疗周期均为4个周期。结果显示，阿得贝利单抗组 vs 阿替利珠单抗组 vs 度伐利尤单抗组的中位无进展生存期（PFS）分别为5.8个月 vs 5.2个月 vs 5.1个月⁴。提示阿得贝利单抗联合6个周期化疗并未提高PFS。因此，6个周期化疗是否适合SCLC患者还有待进一步探讨。

CAPSTONE-1研究中，试验组阿得贝利单抗联合标准化疗一线治疗取得较为卓越的OS，达15.3个月。单纯从数值而言，此结果高于IMpower133研究的12.3个月和CASPIAN研究的12.9个月。然而，与IMpower133与CASPIAN研究相比，CAPSTONE-1研究入组年轻患者（＜65岁）的比例更高（67% vs 55.2% vs 62%），存在不良预后的脑转移患者比例更低（2% vs 8.5% vs 10%），这些因素都可能对的OS结果产生直接影响。

安全性方面，CAPSTONE-1研究中阿得贝利单抗组4级治疗相关不良反应发生率较安慰剂组高出11%（48% vs 37%）。此外，CAPSTONE-1研究中血细胞减少症发生率高于IMpower133和CASPIAN研究。CAPSTONE-1研究阿得贝利单抗组3-4级中性粒细胞减少症的发生率也高于IMpower133和CASPIAN研究试验组（76% vs 22.7% vs 24%）⁵。因此，在治疗期间，需对患者进行密切监测。

PD-1抑制剂惨遭折戟，异军突起背后是否另有原因

与PD-L1抑制剂大放异彩不同，PD-1抑制剂在SCLC一线治疗中的探索始终阴云笼罩。3期KEYNOTE-604研究对比了帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效，结果未见帕博利珠单抗组OS获益⁶。3期CheckMate-451研究分析了纳武利尤单抗单药、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗以及安慰剂一线维持治疗ES-SCLC的疗效，该研究亦未达到其主要研究终点⁷。此外，纳武利尤单抗及帕博利珠单抗后线治疗SCLC的适应症均已被撤回。

2022年ASCO大会报道了一项ASTRUM-005研究结果。该研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的3期研究，入组了567例ES-SCLC患者，患者2:1随机至4个周期的卡铂和依托泊苷联合斯鲁利单抗或安慰剂治疗，随后患者接受斯鲁利单抗和安慰剂维持治疗，直至疾病进展或不可耐受毒性。结果显示，与安慰剂联合化疗相比，斯鲁利单抗联合化疗的中位OS提高（15.4个月 vs 10.9个月；HR=0.63；P＜0.001）⁸。

值得一提的是，ASTRUM-005研究中患者接受斯鲁利单抗维持治疗进展后可选择出组、或继续使用斯鲁利单抗联合二线化疗直至疾病进展或不再获益。研究允许患者二线继续接受免疫治疗，部分患者可能从免疫跨线治疗中获益，这也可能是影响OS结果的重要因素。

失败 or 成功，这是一个问题

SCLC领域改善长期结局的新疗法的选择仍存在巨大未满足需求。对此，3期SKYSCRAPER-02研究探索了tiragolumab+阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷一线治疗ES-SCLC患者（包括经治疗和未经治疗的脑转移患者）的疗效。该研究于2022年ASCO大会公布的主要结果显示，在ES-SCLC患者中，tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗一线治疗并未较阿替利珠单抗+化疗提供更多获益，两治疗组未观察到PFS和OS差异⁹。

任何事物都有两面性。尽管SKYSCRAPER-02研究结果为阴性，但研究中安慰剂+阿替利珠单抗+化疗组中观察到的PFS和OS进一步为阿替利珠单抗+化疗一线治疗ES-SCLC提供数据支持。与此同时，它也再次肯定了IMpower133研究里程碑式意义。

研究者仍在积极探索PD-L1抑制剂联合化疗在SCLC患者中的作用。SKYSCRAPER-02研究汇报者Charles M. Rudin在接受ASCO daily News采访时表示：“本研究纳入了脑转移患者，尽管结果为阴性，但我们确实了解到安慰剂+阿替利珠单抗+化疗三联疗法用于无症状脑转移患 者是合适且安全的，我们的数据有助于支持无症状脑转移患者接受一线系统治疗，而无需首先对大脑进行放射治疗”。

纵观现有免疫治疗临床数据，PD-L1抑制剂可为SCLC患者带来的生存获益。IMpower133研究在一定程度上为SCLC的免疫治疗指明了前进的方向。总体而言，SCLC治疗任重道远，相信在不久的将来，治疗方法的改进及新药物的不断研发将拓宽SCLC治疗的道路，从而改变SCLC患者的命运。