许俊堂教授专访：胸痛、呼吸困难，生物标志物如何选，专家推“心血管三项”

心血管生物标志物（cardiovascular biomarker）是反映心脏疾病的生物化学指标，有助于急性胸痛和呼吸困难的早期诊断、鉴别诊断、危险分层和预后评估。随着技术的发展和循证证据的积累，用“心血管三项”（“新三项”）高敏肌钙蛋白（hs-cTn）、D-二聚体（D-D）和利钠肽（NPs）取代传统的“心梗三项”（“旧三项”）肌钙蛋白（cTn）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）和肌红蛋白（Myo），引起了医学界的广泛关注。在第二十六届全国介入心脏病学论坛暨第十二届中国胸痛中心大会（CCIF＆CCPCC2023）上，医脉通特邀北京大学人民医院许俊堂教授围绕“心血管三项”和“心梗三项”在胸痛、呼吸困难诊断和鉴别诊断中的应用进行专访，为临床医生答疑解惑。

医脉通：与心脏标志物“旧三项”相比，心血管生物标志物“新三项”有哪些优势，使其得到了现有指南的推？

许俊堂教授：

所谓“旧三项”在各地的名称可能不同，但其组合是一样的，即普通肌钙蛋白（contemporary cardiac troponin，con-cTn）、CK-MB和肌红蛋白，其中仅CK-MB属于酶类，之前大部分医院称其为“心梗三项”。既往，在世界卫生组织（WHO）和其他学会颁布的一些指南中，主要推其用于急性心肌梗死（AMI）的诊断，并且当时的心肌梗死主要是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。

随着人们对急性冠脉综合征（ACS）认识的加深，逐渐发现许多CK-MB不升高，但肌钙蛋白升高的患者，既往一律诊断为不稳定型心绞痛（UAP）。此后于2000年，ESC/ACC指南和我们同期将ACS分为STEMI、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和UAP^[1-2]。其后2002年《中华检验医学杂志》发布的《中华医学会检验学会文件心肌损伤标志物的应用准则》，已明确提出单独使用或者肌钙蛋白作为心肌损伤标志物，作为NSTEMI诊断的必要指标^[3]。

随着高敏肌钙蛋白（hs-cTn）的出现，学术界逐渐接受使用高敏肌钙蛋白定义心肌损伤（myocardial injury），并将高敏肌钙蛋白作为NSTEMI诊断的必要指标和前题^[4-5]。

相对于CK-MB和肌红蛋白，普通肌钙蛋白已经非常敏感和特异了，三项放在一起（旧组合）实际上是没有必要的，单独普通肌钙蛋白已经足够。此外，这三项标志物一起应用时，不但造成浪费，还会给临床解读带来一定的困扰，甚至造成误判，影响治疗决策和安全性等。

随着技术的发展，研发出了更为敏感的高敏肌钙蛋白。所谓高敏就是：①在大部分正常人中都能测到；②第99百分位时，变异系数（CV值）小于10%，这样高敏肌钙蛋白的特异性也增加了^[4-5]。此外，高敏肌钙蛋白还是一种早期标志物，在心肌坏死1h后大部分患者的高敏肌钙蛋白已经升高了，而普通肌钙蛋白在6h以后才普遍升高。因此，高敏肌钙蛋白既敏感又特异，而且是一种早期的标志物，仅其一项便可完全超越之前的“心梗三项”。

然而，对于临床上主诉呼吸困难、胸痛的患者，单纯进行高敏肌钙蛋白检测无法进行鉴别诊断。当高敏肌钙蛋白增高大于第99百分位时，可以明确患者发生了心肌损伤，但是心肌损伤的原因是什么？患者是心肌梗死吗？仅进行高敏肌钙蛋白是无法明确的。因为高危胸痛也可能是主动脉夹层、肺栓塞、心衰、非心脏非缺血性（如张力性气胸）原因所致。

有鉴于此，自2009年起我便一直致力于在全国推广心血管标志物“新三项”，并于2022年4月与朱继红教授协同急诊同道在《中华急诊医学杂志》发表《急诊胸痛心血管标志物检测专家共识》，正式提出使用“新三项”联合应用解决高危/急诊胸痛/呼吸困难诊断和鉴别诊断问题^[6]：①心肌损伤标志物高敏肌钙蛋白，反映心脏结构损伤；②心脏功能改变的标志物BNP/NT-proBNP，反映心脏功能改变，无论何种原因造成的心脏牵拉、应力、应激都可能会升高；③血栓标志物D-二聚体，即呼吸困难是否由血栓性原因（如肺栓塞）引起，起到病因诊断的作用。

这三项标志物组合在一起，既有病理诊断（hs-cTn）、病理生理学诊断（BNP/NT-proBNP），又有病因学（D-D）诊断，是一种非常好的组合。就像之前我经常讲到的盲人摸象，一个人摸一个部位不是象，多个人摸多个部位组合在一起就成了象，这三项标志物组合在一起，可更好地对临床上主诉胸痛、呼吸困难的患者进行诊断和鉴别诊断（图4）。而“心梗三项”就像三个不太聪明的盲人，摸大象的同一个部位，不适用于鉴别诊断和综合评估。

更为重要的是，该组合也得到了中国胸痛中心的认可和大力支持。在本次中国胸痛中心大会上，我也就“心血管三项”与大家进行了交流，分享了相关的临床应用经验。

医脉通：在临床实践中，心血管三项是否已被广泛应用，在其推广过程中遇到了哪些问题？

许俊堂教授：

在临床实践中，临床医生都已经自觉或不自觉地应用了“心血管三项”，即便大家没有意识到“心血管三项”这样一个组合，在临床上也是这样用的。例如，如果心内科医生去其他科室会诊，除了X线、心电图和超声等指标外，他会选择应用哪些生物标志物呢？对于胸痛、呼吸困难患者的鉴别诊断，“心血管三项”可以明确患者有没有心脏损伤、心脏功能改变、是否存在血栓形成等，反应到疾病上就是：患者是不是心肌梗死，有没有心衰、下肢血栓、肺栓塞等，因此在进行会诊时会自觉不自觉地选用这三种标志物。此外，在进行重症患者会诊时，也会用到这三种标志物，尤其是新冠疫情以来，临床医生都会用这三个指标观察患者是否有心脏损伤、心功能改变和血栓等。

值得注意的是，这三项指标还是非常重要的预后指标。在某些患者中，可能无法判断患者是不是心肌梗死，或者是1型还是2型心肌梗死；对于某些合并多器官衰竭的重症患者，我们甚至无法明确这三项标志物为什么升高，但只要这三项标志物升高，患者的预后就比较差。因此，“心血管三项”不单纯是心脏标志物，对于重症患者的整体评估和预后判断也具有重要意义。新冠感染以来，欧洲指南也明确推，应用这三项标志物来进行疾病评估和预后判断[7]。

医脉通：2021年，欧洲心脏病学会（ESC）急性心血管病治疗协会（ACVC）曾发文称CK-MB在诊断心梗方面已无用武之地，认为其应退出历史舞台。这在当时引起了激烈的争论。截至目前，已经过去了近两年的时间，那么现在来看您认为临床中还有必要应用CK-MB吗？

许俊堂教授：

这一观点刚提出来的时候，确实引起了广泛的争议，这主要是因为临床医生还习惯于原来的指标，难以接受这一新观点。近年来，由于大量的证据积累和广泛的宣传，相关的认识已经在逐渐加深，并应用于临床实践。

其实，任何一种观点的提出，尤其是专业学会或者权威专家提出“CK-MB在诊断心肌梗死方面已无用武之地”这样的观点，并非是由于偏见或随意提出，而是建立在大量试验数据的基础之上，是非常有远见的[8]。

既然有一种非常敏感、非常特异，早期便可检测，哪方面都非常好的标志物出现，为什么还要再应用那些敏感性和特异性都不佳的标志物呢？就如同我们现在的军队，海陆空三军，装备精良，还需要再配备石器时代的石头、木棍吗？优胜劣汰，CK-MB该退出就退出，继续留用会造成医疗资源的浪费。

事实上，现在我们的医疗卫生系统每年也会淘汰一部分旧的药物/器械和检查手段等，但是在淘汰过程中肯定会面临一些问题。首先是惯性和惰性，医生已经用习惯了；其次是医疗系统、检验系统、仪器研发相关厂家需要同步实现产业升级。淘汰旧系统看似浪费，但继续使用不必使用的东西，是不是更大浪费呢？总体来讲，整个产业与临床要相互配合，让广大医生和患者接受并逐渐应用“心血管三项”。

医脉通：近年来，在心脏标志物方面还有哪些进展？哪些新型心脏标志物有望用于指导疾病诊疗？

许俊堂教授：

对于心脏标志物或者心血管标志物使用，“心血管三项”可解决大部分临床问题。首先，心肌损伤的概念就是建立在肌钙蛋白基础上的，虽然目前有很多种心肌损伤标志物，但应用一种高敏肌钙蛋白就够了，基本上不需要任何其他标志物。其次，对于心脏功能的评价，目前还有一些其他的生物标志物，如生长分化因子15（GDF-15）、肿瘤生成抑制因子2（ST2）。在评价心脏功能方面，GDF-15和ST2等还有一些与BNP/NT-proBNP的不同之处，或者具有一些额外的预后意义，目前正在探讨之中，未来还需进一步研究，但实际上在近两年欧美心衰指南中也很少提及其他生物标志物（主要还是BNP/NT-proBNP）。总体而言，我认为在目前的临床工作中，对于以胸痛、呼吸困难为主诉的患者，心血管三项（高敏肌钙蛋白、D-二聚体、BNP/NT-proBNP）可以解决大部分问题。对于某些特殊的问题或者需要，未来可能也会研发新的指标加入进来。

除了“心血管三项”，目前还有许多其他心血管相关的生物标志物，例如内分泌和代谢相关的标志物，应激标志物和肽素（copeptin）等。

人类探索的脚步永远不会停歇，即使目前看来有些问题已经有了一定的结论，可以被很好地解决，但专家学者们仍会有新的思考、新的探索。未知的内容仍然很多，许多问题仍有待进一步探索、解决或者更好地解决。