治疗药物浓度监测

前言

    　　多年来，医生和药理学家对解决不同个体接受等同剂量的药物治疗而疗效却不一定相同的问题一直很感兴趣。几百年来，用药剂量仅根据对各患者的临床试验结果而定，使得用药量不准确。正是得益于近半个世纪以来现代临床化学分析技术的发展，使我们对药物浓度和其效应的关系有了深入的了解，治疗药物浓度监测 （Therapeutic Drug Monitoring TDM）是通过测定血液中药物的浓度，并利用药代动力学的原理和公式使给药方案个体化，以提高疗效，避免或减少毒性反应，同时也可为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据。TDM的使用，使临床医生次在给予患者药物治疗的时候，能通过监测血药浓度知道为什么患者在特定药物剂量治疗下反应不佳或者即便给予标准药物治疗剂量仍然出现药物副作用。举例来说，过去往往需要2至3种药物治疗才能控制癫痫病人的发病，TDM应用之后，超过80％的病人只需服用1种药物即可有效控制病情，条件是每天监测该药物的血浆浓度。

原理

    　　药物的生物效应取决于药物与其组织中受体间形成的平衡。对大多数药物来说，药物效应与其在细胞外液中的浓度成正比，细胞外液中的药物分子可进入组织且与特异受体相互作用，然后产生生物效应。药物－受体间反应机制目前尚未全部明了，不过组织细胞外液中的药物浓度应与该药物在血浆中的浓度保持平衡。因此，药物血浆浓度间接反映了作用部位药物受体浓度。药物在组织、细胞外液和血浆中的分配平衡是进行TDM的基础。由于检测血液中药物总浓度比检测游离药物浓度更简单，所以，通常通过测定血药总浓度来评价临床效应。临床经验和大量的临床药理学研究清楚地表明，与用药剂量相比，血药浓度和临床效应之间存在更好的相关性。这是由于血药浓度受到许多因素的影响，如患者的年龄、性别、疾病、不同的药物代谢能力、服药的情况等。

    　　药物治疗中存在的一大误解是认为药物剂量与其血药浓度之间成线性相关：即如果药物剂量增加，其血药浓度也会成线性比例的上升。所以如果临床观察结果显示病人未出现相应的药物反应，则应增加药物用量。不幸的是，对每个患者或每种药物来说，事实都并非如此。血药浓度检测明确提示，某些药物的血药浓度（如苯妥英）的确与其给药剂量成线性相关，但只是在一定的范围内。当超过此范围时，增加每日用药剂量将导致血药浓度的明显升高，上升速度与用药剂量完全不成线性相关。此现象被称为“药物的饱和动力现象”（saturation kinetics），是由于某些药物代谢酶能力有限而出现的。它的临床意义是病人会很快出现药物中毒反应，即便用药剂量正常。显然，试错法(trial-and-error)不能用于每种药物和每个患者的治疗，这将会使医生和患者面对未知因子－药物在患者体内的代谢状况，听其摆布，从而失去了获得佳药物治疗效果的机会。TDM可以排除这个未知因子，使临床医生清楚地知道病人体内此时此刻的药物代谢状况。

分析技术

    　　TDM的兴起和发展是和分析技术的飞跃发展分不开的，50年代末和60年代初，TDM只能采用比色法和分光光度法，需要样本量大，检测时间长,只能在少数临床药理实验室进行研究性的工作，而不能成为临床化学的常规工作。60年代末，气相色谱（GLC）开始用于血药浓度检测，可以把标本中的多种理化性质相近的药物分离开来，同时进行定性和定量的分析。这一发展不仅促进了临床药理学的发展，并且把血药浓度测定从临床药理学的研究实验室逐渐过渡到临床化学实验室。几乎和色谱法同时发展起来的免疫分析法很适合于血药浓度的测定。早用于TDM分析的是放射免疫法，至今仍用于地高辛等少数药物的分析。70年代中期，酶标放大免疫技术（EMIT），使TDM实现了自动化分析，加快了TDM为临床服务的速度，由于测定试剂稳定，标本需量少，仪器要求简单，容易实现自动化，目前应用非常广泛，生产厂家是美国德灵公司(Dade Behring Inc.)的子公司Syva 公司。晚近发展起来的荧光偏振免疫分析(FPIA)特别适合于测定半抗原，试剂更加稳定，但仪器和试剂的价格比较昂贵，代表产品有美国雅培公司的TDX和瑞士罗氏公司的Cobas Fara II。由于免疫分析法受到药物抗体种类数量的限制，有些需要进行TDM的药物没有相应抗体供应，70年代以来，高效液相色谱分析技术（HPLC）不受到抗体的限制，可同时进行几种药物的定量、定性和动力学研究，发展迅速，应用日益广泛。

临床意义

1．使给药方案个体化
2．诊断和处理药物过量中毒
3．进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案
4．节省患者治疗时间，提高治疗成功率
5．降低治疗费用
6．避免法律纠纷