原发性肝癌肝动脉化疗栓塞后严重肝功能失代偿的相关因素分析

　作者：俞婷,俞谦,欧希龙,曹大中,孙为豪　　作者单位：东南大学附属中大医院 消化科，江苏 南京

　　【摘要】 目的 探讨原发性肝癌(PHC)患者行肝动脉化疗栓塞(TACE)后发生严重肝功能失代偿的相关因素。方法 回顾性分析TACE治疗PHC 284例，总结严重肝功能失代偿与PHC患者年龄、肝硬化情况、TACE治疗次数、肿瘤类型和门静脉分支癌栓的相关性。结果 284例PHC患者TACE术后发生严重肝功能失代偿者39例，其中60岁以上者占74.4%;有肝硬化或TACE治疗2次以上病例的发生率显著高于无肝硬化或TACE治疗1次病例(P<0.005)，巨块型PHC患者的发生率显著高于结节型和块状型中非巨块型者(P<0.01)，门静脉分支癌栓和无门静脉癌栓PHC患者经TACE治疗后严重肝功能失代偿发生率无显著性差异，而门静脉主干癌栓形成者的发生率显著高于无门静脉癌栓者(P<0.05)。结论 老年、有肝硬化基础、TACE治疗2次以上、巨块型PHC和门静脉主干癌栓的PHC,TACE术后严重肝功能失代偿发生率高。

　　【关键词】 原发性肝癌,肝动脉栓塞化疗,肝功能失代偿

　　Abstract:ob[x]jective To investigate the relative risk factors of severe hepatic dysfunction after transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in patients with primary hepatic carcinoma (PHC).Methods TACE was performed in 284 patients with PHC,the relationship between severe hepatic dysfunction after TACE and clinicopathological characteristics including age,accompanied with the basic of liver cirrhosis,number of TACE courses,tumor type and portal vein tumor thrombosis,were summarized.Results Among the 284 patients with PHC after TACE ,39 cases presented severe hepatic dysfunction,and 74.4% were older than 60 years of age.The incidence of severe hepatic dysfunction was significantly higher in the patients with the basis of liver cirrhosis and after more than two times of TACE than that without the basis of liver cirrhosis and two or less than two times of TACE(P<0.005).The incidence of severe hepatic dysfunction in huge massive type of PHC was significantly higher than nodular and not huge massive type (P<0.01).There was no significant difference in the PHC with the portal vein branch tumor thrombosis and that without the portal vein branch tumor thrombosis,whereas the incidence of severe hepatic dysfunction was significantly higher in the patients with the main portal vein tumor thrombosis(P<0.05).Conclusion The incidence of severe hepatic dysfunction for PHC after TACE occurrs more commonly in the elder patients,accompanied with the basis of liver cirrhosis,more than two times treatments,huge massive type of PHC and the main portal vein thrombosis. Key words:primary hepatic carcinoma;transcatheter arterial chemoembolization;hepatic dysfunction

　　(Modern Medical Journal,2009,37:2023)

　　原发性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)起病隐匿，发现时多属中晚期，有60%～80%的病人因肿瘤巨大和肿瘤多发或合并肝硬化而无法手术切除[1]。经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是目前的对不能手术切除的PHC治疗方法之一。此疗法在引起肝癌组织坏死和病灶缩小的同时，也引起正常肝细胞的损伤，导致肝功能异常[2]。我们对284例临床资料完整的TACE治疗后PHC病例进行回顾性分析，旨在筛选TACE治疗后发生严重肝功能失代偿的相关因素。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　284例PHC为东南大学附属中大医院1998年1月至2006年12月收治的临床资料完整的住院患者，所有病例均经临床、甲胎蛋白(AFP)、B超、CT或MRI、肝动脉造影等确诊，并符合PHC的诊断标准[3]。男231例，女53例;年龄39 ～ 79岁，中位年龄63岁，其中60岁以上者158例。肝癌类型：结节型112例，块状型172例。块状型病灶≤10 cm者154例，>10 cm者(巨块型)18例。弥漫型肝癌患者大多入院时即有严重的肝功能严重失代偿，因其瘤体弥散，血供复杂，碘油沉积弥散，栓塞效果极差，故未将弥漫性肝癌作为研究对象。本组合并肝硬化者165例，血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性127例，ALT增高(≥正常2倍)者143例，血清AFP阳性(≥200 μg•L-1 )者172例。在影像学检查或肝动脉造影发现有门静脉癌栓者88例，其中门静脉分支癌栓者74例，主干癌栓者14例。所选病例治疗前肝功能Child A级91例，B级193例，均无手术、放疗或化疗药物使用史。

　　1.2 方法

　　采用Seldinger技术常规行肝总动脉和肠系膜上动脉造影，观察肝内肿瘤供血状况和门静脉充盈状态等。超选择插管至肿瘤供血动脉内，采用夹心式行局部化疗栓塞，注入氟尿嘧啶脱氧核苷(floxuridine,FUDR)0.5 ～ 1.0 g、羟基喜树碱10 ～ 30 mg或顺铂40 ～ 80 mg，栓塞剂选择超液化碘油10 ～ 20 ml。TACE治疗后7～14 d复查肝功能、血浆凝血酶原时间(PT)、血浆激活部分凝血活酶时间(APTT)、B超或CT,综合评价肝功能，若Child分级转变为C级，则诊断为严重肝功能失代偿。

　　1.3 统计学方法

　　数据处理采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 严重肝功能失代偿发生率

　　284例PHC患者TACE术后发生严重肝功能失代偿者39例(13.7%)，均为男性，年龄46～79岁，中位年龄68岁。TACE术后未发生严重肝功能失代偿者245例(86.3%)，其中男192例，女53例，年龄39～76岁，中位年龄59岁。

　　2.2 严重肝功能失代偿发生与患者年龄的关系

　　60岁以上者严重肝功能失代偿的发生率为18.3%(29/158)，显著高于60岁以下患者的发生率7.9%(10/126)，两者比较差异有统计学意义(χ2=6.42，P<0.025)。

　　2.3 严重肝功能失代偿发生与肝硬化的关系

　　合并肝硬化的PHC患者TACE术后肝功能严重失代偿的发生率为20.6%(34/165)，显著高于无肝硬化者的4.2%(5/119)，χ2=15.70，P<0.005。

　　2.4 严重肝功能失代偿发生与TACE治疗次数的关系 2次或2次以下TACE治疗者术后严重肝功能失代偿发生率为9.3%(19/205)，2次以上的发生率为25.3%(20/79)，两者相比差异有统计学意义(χ2=12.40，P<0.005)。

　　2.5 严重肝功能失代偿发生与肝癌类型的关系

　　巨块型PHC患者TACE术后严重肝功能失代偿发生率为33.3%(6/18)，显著高于结节型和块状型中非巨块型者12.4%(33/266)，两者比较差异有统计学意义(χ2=4.68，P<0.05)。

　　2.6 严重肝功能失代偿发生与门静脉癌栓的关系

　　有门静脉分支癌栓和无门静脉分支癌栓PHC患者经TACE治疗后严重肝功能失代偿发生率分别为16.2%(12/74)和11.2%(22/196)，两者相比差异无统计学意义(χ2=1.22，P>0.25)。有门静脉主干癌栓者经TACE治疗后严重肝功能失代偿发生率为35.7%(5/14)，显著高于无门静脉癌栓者(χ2=4.98，P<0.05),见表1。表1 严重肝功能失代偿与门静脉癌栓的关系例注:括号内为百分率

　　3 讨 论

　　TACE治疗过程中，一方面化疗药物由于肝癌的窃血现象大部分进入癌灶内，但仍有一部分流入肿瘤周围的非癌区，在杀伤肿瘤细胞的同时不可避免地要损伤正常细胞。另一方面正常肝细胞的血供虽然主要来自门静脉，但肝细胞代谢所需要的氧则主要来自肝动脉，碘油抗癌药混悬剂沉积于无癌区的小动脉和毛细血管，它本身即可引起肝组织缺血，加上肝动脉栓塞，肝组织缺氧变得更为严重，而肝脏损害程度是TACE术后影响预后的重要因素之一[46]。

　　Li等[7]认为随着年龄的增大，机体免疫力及各个器官的代偿功能下降，TACE综合治疗预后较差。本组资料显示，60以上PHC老年患者TACE术后严重肝功能失代偿的发生率显著高于60岁以下者，提示年龄是影响TACE疗效和预后的重要因素。患者年龄越大，肝储备及代偿功能越差，介入治疗后出现严重肝功能失代偿的发生率越高。

　　肝癌常在肝硬化基础上发生，肝硬化患者肝脏储备功能下降，肝脏再生能力差及营养障碍均可导致TACE术后出现严重肝功能失代偿。本研究结果表明，合并肝硬化的PHC患者TACE术后严重肝功能失代偿发生率显著高于无肝硬化者，进一步表明是否合并肝硬化是我们选择药物剂量与TACE方式的一个重要因素。另一方面TACE术后又可导致和加重肝硬化[8]。涂蓉等[9]报道,光镜下观察经导管肝动脉栓塞后20 d标本仍可见瘤周组织内有碘油残留,自碘油释放的高浓度化疗药物长时间作用于肝细胞造成肝组织坏死。损伤和坏死的肝细胞不断刺激周围非实质细胞，使胶原合成增加，胶原降解抑制，促进胶原纤维形成，加速肝纤维化进程。化疗药物还可促使转化生长因子β1(TGFβ1)、PDGF、IGF等细胞因子增加，促进胶原纤维形成，导致或加重肝硬化[10]，从而进一步损害肝功能。

　　恶性肿瘤具有丰富的血管网，肿瘤细胞异常活跃，一处肿瘤血管栓塞，大量吻合支开放，侧支循环很快建立，TACE疗效短暂[11]。对原发性肝癌仅作一次栓塞化疗是不够的[12]。Hao等[13]将临床分期、肝功能分级、大体分型、乙肝病毒感染、TACE次数等进行分析，结果显示TACE次数与预后有关，且是影响肝癌预后的独立因素。但郑传胜等[14]发现随着治疗次数的增加，肝动脉造影显示进行性加重的肝硬化造影表现，临床上肝硬化的症状和体征亦逐渐加重。部分患者终死于严重肝功能失代偿、上消化道大出血等并发症，而非死于肝癌发展。陈晓明等[15]认为TACE后肿瘤血管变细甚至闭塞，其后治疗的化疗药物更容易进入无癌肝区，从而加重肝脏损害。本研究结果显示2次以上TACE术后严重肝功能失代偿发生率显著高于2次或2次以下者。所以我们认为，要根据不同的患者和前一次治疗的效果行个案化治疗，按需进行TACE，只有在患者整体情况恢复良好的基础上，有新的肿瘤出现或原病灶有继续增大或AFP再度转阳或升高，才是进行TACE的指征[16]。

　　巨块型肝癌瘤体相对局限，周围形成假包膜，其血供相对集中，肿瘤血管较单一，且管径粗，血流快，含药碘油易进入肿瘤血管，栓塞主支后肿瘤细胞容易发生缺血坏死。但肿瘤越大，肝内播散和肝外转移越多，侵犯门静脉、产生门静脉癌栓机会越多，门静脉压力越高，残肝越小，代偿功能越差[17]。本组资料显示，巨块型PHC患者TACE术后严重肝功能失代偿发生率显著高于结节型和块状型中非巨块型者。

　　门静脉癌栓是影响PHC生存率的重要因素。临床上PHC伴门静脉癌栓患者行TACE治疗，在治疗肝内肿瘤的同时，门静脉癌栓也得到治疗。因为门脉癌栓的形成是一个慢性过程，多数情况下并非完全阻塞，即使严重阻塞的患者也常常有侧支循环形成。本研究结果显示，有、无门静脉分支癌栓经TACE治疗后肝功能严重失代偿发生率两者间无显著差异，进一步表明门静脉癌栓不应视为TACE禁忌证。但门静脉主干癌栓会阻断门静脉对肝脏的供血，TACE会阻断肝动脉对肝脏的供血，PHC合并门静脉主干癌栓行TACE可能会造成肝血流的完全阻断，导致肝组织广泛缺血坏死，出现肝功能衰竭。本研究结果表明，门静脉主干癌栓是造成TACE术后发生严重肝功能失代偿的一个相关因素，对于有门静脉主干癌栓者行TACE需要谨慎。

　　在行TACE治疗前，要严格掌握适应证，充分了解患者全身情况、肝功能、肿瘤的类型及大小，是否侵犯门静脉主干等。根据患者情况选择化疗药物剂量及TACE方式，才能减少TACE对肝脏的损害，获得满意疗效。