血小板活性在冠状动脉介入治疗中的作用

　 　作者：李国平,张风雷,徐新生,沈彦明　　作者单位：东营市人民医院心内科，山东 东营 257091

　　【关键词】 血小板活性;冠状动脉介入

　　目前除了药物治疗外，冠状动脉介入(PCI)已经成为冠心病患者治疗的重要措施，其在缓解患者心绞痛症状、改善生活质量及远期预后等方面具有重要的意义，但介入治疗也存在一定的局限性，如术后血栓形成、急性血管闭塞、支架术后再狭窄等，常导致病人死亡或心肌梗死，带来严重的临床后果，其中血小板活性在其病理过程中起了重要作用。
　　1 动脉损伤与血小板激活
　　动脉粥样硬化斑块自发性或医源性(如PCI术)破裂过程中，内皮屏障功能破坏，暴露内皮下动脉粥样硬化物质、结缔组织及基质蛋白〔如胶原、血管性血友病因子(vWF)因子〕等，血循环中的血小板经特异性受体〔如糖蛋白(GP)Ⅵ、GPⅠa/Ⅱa、 GPⅠbⅨ等〕黏附到胶原和vWF因子上，然后被激活;激活的血小板脱颗粒，释放一些激动剂、趋化因子、凝血因子及缩血管因子等，从而促进血小板聚集、凝血酶形成及血管痉挛等。血小板激活后，a颗粒成分(CD40L、CD62p、GPⅡb/Ⅲa受体)表达在血小板膜表面，刺激细胞因子的释放及组织因子的表达〔1〕。二磷酸腺苷(ADP)及血栓素A2(TXA2)分别与血小板膜受体P2Y12、血栓烷受体等结合促进GPⅡb/Ⅲa受体激活，随后胶原及vWF因子等绑定到激活的GPⅡb/Ⅲa受体上，导致血小板不可逆聚集及斑块形成〔2〕。尽管给予阿司匹林及肝素等治疗，但冠状动脉球囊扩张或支架置入仍激活了凝血级联反应，导致血栓形成并沉积于血管壁损伤部位。因此，PCI术中或术后应给予充分抗血小板治疗，以阻止血栓形成，抑制促凝活性及炎症反应。
　　2 术前血小板活性在PCI术中的作用
　　基线血小板活性与PCI术中不良心血管事件密切相关〔3〕。研究表明，术前血小板活性高的病人在PCI围术期具有更高的缺血并发症发生，如心肌梗死、急诊血运重建及支架内血栓形成。临床试验报道，急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)病人给予直接PCI术，术前血小板活性高的病人组多存在微血管灌注不良，且在以后的随访中心血管事件明显增加〔4〕。而且，基线血小板活性高的病人组对标准剂量的抗血小板药物反应不一，大多有更高的术后残余血小板活性。急性冠脉综合征及糖尿病均为PCI术后支架内血栓形成的高危因素，有试验显示，不稳定的急性冠脉综合征病人血小板表面CD62p、GPⅡb/Ⅲa等表达增加，同时对标准剂量的替罗非班及氯吡格雷反应低下〔5〕;而糖尿病病人多有血小板大小及功能异常，对氯吡格雷也存在相似的抵抗反应〔6〕。另外，基线血小板活性也与支架术后再狭窄具有相关性。
　　3 术中血小板抑制在PCI术中的作用
　　许多随机对照临床试验评价了各种血小板抑制剂的作用，一致认为围术期血小板抑制程度与临床终点事件的发生率呈负相关。硫代苹果酸金钠(GOLD)试验表明血小板抑制程度越高，临床获益越多，GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂干预10 min后血小板抑制>95%或者8 h后>70%的病人严重不良心血管事件(MACE)的发生率低。有关GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂的试验中，体外血小板抑制程度较低的临床试验(如IMPACTⅡ试验、RESTORE试验)都表明临床获益偏低，30 d时死亡及非致死性心肌梗死的复合终点发生率较高。欧洲/澳大利亚缺血脑卒中预防(ESPRIT)试验应用依替巴肽获得更高的血小板抑制，观察到不良缺血事件的发生明显减少。TARGET试验将病人随机分配到阿昔单抗组及替罗非班组，30 d时阿昔单抗组观察到死亡、心肌梗死及急诊靶血管重建的发生率明显减少(6.0%vs7.6%，P=0.038)。进一步分析显示，阿昔单抗组的临床益处要归功于血小板获得更大水平的抑制，当然也不排除阿昔单抗独立于GPⅡb/Ⅲa受体抑制以外的作用。
　　有研究支持GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂在PCI术中的应用，以便获得更高水平的血小板抑制，从而减少临床不良事件的发生。由于血小板激活是一个复杂的过程，涉及到多条通路，同时阻断多个血小板受体〔如环氧化酶(COX1)、P2Y12及GPⅡb/Ⅲa〕的抗血小板策略更有优势，且能大程度地抑制血小板的激活和聚集〔7〕。单用替米沙坦和合用雷米普利全球终点试验(TARGET)中，尽管已经给予GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂，但PCI术前2～6 h给予300 mg 氯吡格雷负荷量的病人与没有给予氯吡格雷负荷量的病人相比，30 d时一级终点事件明显减少，而且氯吡格雷预处理的病人在1年随访中仍能改善存活率。在氯吡格雷加依替巴肽抑制血小板反应性(CLEAR PLATELETS)和CLEAR PLATELETS 1B试验中，PCI术中氯吡格雷和依替巴肽联合与氯吡格雷单独给药相比血小板获得更大的抑制，同时也观察到炎症标志物(如高敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子α等)及心肌坏死〔测肌酸激酶同工酶(CKMB)、肌钙蛋白Ⅰ及肌红蛋白等〕明显减少〔8〕。TOPSTAR试验也观察到PCI术前给予阿司匹林及氯吡格雷预处理，另外再给予替罗非班能明显减少围术期肌钙蛋白T的升高。这些研究均提示，PCI术中双重抗血小板治疗联合GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂能进一步抑制围术期血小板激活，反过来降低了围术期心肌梗死等的发生率。
　　冠脉治疗早期快速行动(ISARREACT) Ⅱ试验进一步证实，围术期血小板抑制水平越高临床获益越多，高危急性冠脉综合征病人给予阿司匹林及氯吡格雷(600 mg)预处理，PCI时随机接受阿昔单抗或安慰剂，另外所有病人给予普通肝素，术后30 d时阿昔单抗组缺血性一级终点事件相对减少了25%(阿昔单抗组8.9%vs安慰剂组11.9%，P=0.03)。在预设的亚组分析中，通过检测基线肌钙蛋白水平(术前)进行分组，肌钙蛋白水平增高的高危病人给予阿昔单抗治疗临床获益大，而肌钙蛋白正常的病人表明很少的益处或没有任何获益，值得一提的是，阿昔单抗临床益处多出现在70岁以下的肌钙蛋白增高病人，70岁以上老年人不管基线肌钙蛋白水平，阿昔单抗治疗均未显示明显的临床益处〔9〕。ISAR REACT Ⅱ试验中低危病人给予阿昔单抗治疗，未能显示明显的临床益处，这与以前的ISAR REACT观察结果相似，ISAR REACT试验显示，稳定型心绞痛病人在PCI术前至少2 h给予600 mg氯吡格雷负荷量，然后再随机给予阿昔单抗和安慰剂治疗，30 d时的一级终点事件在两组没有显著差别。总之，这些临床资料使人们认识到，PCI围术期血小板应该获得更高水平的抑制，血小板抑制水平越高，临床获益越大，尤其在高危的冠心病病人中，而这常需要不同作用机制的抗血小板药物联合用药。
　　4 术后血小板活性在PCI中的作用

　　近的研究显示，PCI术后残余血小板活性较高的病人临床预后不佳，如STEMI病人直接PCI术后6个月的随访中，ADP诱导的血小板聚集抑制程度在低四分位数病人表明更多的不良缺血事件发生。与之相似，选择性支架置入术后，体外20 μmol/L ADP诱导的残余血小板聚集率高(>50%)的病人缺血性不良事件明显增加，而出现支架内血栓的病人多聚集在体外残余血小板活性的75%四分位数区间〔10〕。研究也证实，尽管PCI术前或术中给予300 mg氯吡格雷负荷量，但术后检测残余血小板聚集率高的病人仍经历更多的MACE，包括支架内血栓形成。近资料提示，支架内血栓形成的高危病人PCI术后血小板抑制强度处在较低的水平(<25%四分位数区间)〔11〕。血小板对阿司匹林及氯吡格雷的反应存在明显的个体差异，部分病人出现抗血小板药物抵抗，这与PCI围术期及晚期不良心血管事件密切相关。初的试验证据提示，可能存在一种血小板活性阈值，在此阈值水平之上的病人在PCI术后的长期随访中将出现更多的缺血性不良事件〔12，13〕。这些研究提示，检测PCI术后残余血小板聚集率具有重要的意义，尤其对那些术后发生缺血事件的高危病人，这将有助于指导抗血小板联合药物治疗，减少术后不良心血管事件。
　　5 支架内血栓形成与血小板活性
　　支架术的应用降低了单纯球囊扩张术后的急性血管闭塞及再狭窄发生率。 BENESTENT试验和支架再狭窄研究(STRESS)试验证实裸金属支架(BMS)置入治疗能明显改善血管造影结果和临床结果，在STRESS试验，再狭窄率从42%降低到32%，而BENESTENT试验从32%减低到22%，再次血运重建从25%～35%降低到10%～15%,但支架内急性或亚急性血栓形成达到16%～24%，在BENESTENT和STRESS试验中，即使给予强化抗凝等治疗，仍各有3.5%和3.4%的急性支架内血栓形成。支架内血栓形成是严重的并发症，其中90%的病人表现ST段抬高型心肌梗死，20%的病人导致死亡，另外强化抗凝治疗也带来15%～18%的出血发生率和住院天数延长。药物涂层支架(DES)的出现明显减少新生内膜过度增生、支架内再狭窄及6～12个月时的再次血运重建，DES安全有效，晚期管腔丢失较少，但支架内血栓形成仍需值得关注，其发生的整体风险在0.5%～3.1%。DES支架内血栓形成的预测因子包括：急性冠脉综合征、左室射血分数≤30%、分叉病变、肾功能不全、糖尿病及抗血小板药物的提前中断等，在多变量分析中，后者是强的支架内血栓形成预测因素。
　　血小板活化在PCI术后血栓形成、微栓塞、再狭窄及血管痉挛等方面起了重要作用，并造成严重的临床不良事件。PCI过程中，动脉粥样硬化斑块破裂，内皮损伤，暴露内皮下胶原及vWF因子等，循环血中的血小板黏附、聚集，从而被激活，另外造影剂刺激及支架异物也促进了血小板活化，激活的血小板脱颗粒，释放各种致病因子，另外血小板膜P选择素、GPⅡb/Ⅲa受体等表达增强，进一步导致血小板聚集、凝血酶形成及血管痉挛。Inoue等发现经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)术后冠状静脉窦血小板膜上P选择素、CD63及血浆凝血酶调节蛋白表达明显增高，而仅行冠脉造影者无明显变化。冯莹等对PTCA术前后血小板活化状态进行了观察，发现术后冠状动脉血及外周静脉血P选择素均较术前明显增加，以术后24 h增幅大，术后第7天基本恢复正常。无论基础研究还是临床试验均提示，血小板活化参与了PCI术后早期或晚期不良心血管事件的发生，尤其是支架内血栓形成。尽管给予强化联合抗血小板治疗，但PCI术后缺血事件并未完全阻止，因此还需要进一步研究及药物研发以改善PCI病人临床预后。
　　6 药物研究进展

　　目前所用的噻吩并吡啶类药物如噻氯匹定、氯吡格雷均具有一定的局限性，包括起效慢、作用强度中等、血小板不可逆抑制及患者用药反应存在个体差异性等。几个新的血小板ADP受体(P2Y12)受体抑制剂正处于临床研究阶段，其药理作用可能克服现用药物的局限性，将对PCI治疗带来更大前景。
　　6.1 普拉格雷

　　普拉格雷是一种新的噻吩并吡啶类药物，口服吸收后在体内通过细胞色素P450途径代谢为活性产物，然后不可逆与血小板P2Y12受体结合发挥药理作用〔14〕。与氯吡格雷相比较，普拉格雷起效快、作用强，同时个体差异性反应减少〔15〕。研究表明，大多数对氯吡格雷无效的病人也显示了对普拉格雷的良好反应。联合用药抑制血小板聚集研究(JUMBOTIMI26)试验中，行PCI术的病人分别给予氯吡格雷和普拉格雷治疗，普拉格雷组支架内血栓及急诊靶血管重建明显减少(0.6%vs2.4%)，然而，两组病人出血事件发生率相似。优化血小板抑制作用改善临床疗效临床研究(TRITONTIMI38)试验入选13 608例急性冠脉综合征病人，均计划行PCI术，并分别接受氯吡格雷(300 mg负荷量，每日75 mg维持)和普拉格雷(60 mg负荷量，每日10 mg维持)治疗，普拉格雷组观察到临床一级终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中)明显减少(9.9%普拉格雷组vs 12.1%氯吡格雷组，P<0.001),而且急诊靶血管重建、心肌梗死和支架内血栓形成的发生率也明显减少〔16〕。与氯吡格雷比较，普拉格雷的作用优势要归功于更高的血小板活性抑制，但同时也伴随出血发生率的增加(威胁生命的出血1.4%vs 0.9%，致死性出血 0.4%vs 0.1%)，效益安全分析显示，普拉格雷组中≥75岁的老年人<60 kg的低体重病人没有净临床获益，因此再此亚组人群还需调整抗血小板治疗策略，另外既往有脑卒中病史的病人服用普拉格雷后发生再次脑卒中的可能性更高。PRINCIPLETIMI44试验也观察到，在要行PCI术的病人中，与高剂量氯吡格雷(600 mg负荷量，每日150 mg维持)相比，普拉格雷(60 mg负荷量，每日10 mg维持)仍获得更高的血小板抑制〔17〕。今年7月美国食品药品管理局(FDA)已经批准普拉格雷用于减低PCI术中的血栓风险。
　　6.2 ADP受体拮抗剂
　　(AZD 6140) AZD 6140是一种新的非噻吩并吡啶类药物，能可逆性地直接抑制血小板P2Y12受体，起效快、作用强，其血浆半衰期为12 h，因此需要每日两次给药，停药48 h后抗血小板作用消失〔18〕。替格雷洛Ⅱ期临床(DISPERSE2)试验入选急性冠脉综合征的病人，比较AZD 6140与氯吡格雷的疗效和安全性，发现接受AZD 6140的病人心肌梗死发生率较少，而出血发生率相似〔19〕。在随后的亚组研究中，评价AZD 6140的抗血小板作用，发现AZD 6140能提供更强更稳定的血小板抑制，同时药物反应的个体差异性减少。
　　6.3 坎格雷洛

　　坎格雷洛(代号ARC 69931MX)是一种非噻吩并吡啶类、直接作用型P2Y12受体拮抗剂,能提供剂量依赖的、可逆性血小板抑制，高剂量坎格雷洛能抑制ADP诱导的血小板聚集率几乎达，另外有较少的药物反应个体差异。血浆半衰期大约3.3 min，静脉用药终止后血小板功能快速恢复正常，临床研究显示，坎格雷洛抗血小板作用更强、更快，而且安全性更高，出血事件的发生率与安慰剂比较没有差异〔20〕。坎格雷洛的药效特点在高危的急性冠脉综合征病人早期行血运重建时更有优势，PCI时可获得更快的血小板抑制，急诊冠脉搭桥术时出血发生率减少。目前CHAMPION临床试验正在评价坎格雷洛的疗效性和安全性。
　　7 展 望
　　PCI治疗已成为冠心病治疗的重要手段，但PCI术仍具有一定的局限性，如术后血栓形成、再狭窄等，临床后果严重，其中，血小板活性起了关键作用，目前通过多种药物联合治疗强化血小板抑制作用，明显减少了术后各种并发症的发生，但并未因此而完全终止，因此还需要继续完善介入治疗技术及器械，还需要开发更有效的抗血小板药物。
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