阿加曲班临床应用进展

        朱晓冬 常宝成 程焱

        阿加曲班是由左旋精氨酸衍生而来的一种低分子的凝血酶抑制剂。于1970年由日本三菱化学研究所Okamoto等 研发。日本首先将其应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，而后用于动脉血栓形成的治疗。1996年日本开始将阿加曲 班用于治疗急性脑血栓形成，并作为抗凝剂用于抗凝血酶 (AT)缺乏患者进行血液透析时的抗凝处理。在韩国阿加曲班被用于慢性动脉闭塞性疾病及急性脑血栓形成。2002年美国FDA批准阿加曲班用于对需要进行介入治疗的肝素诱导的血小板减少症(HIT)患者进行抗凝处理。目前，北美FDA批准的非胃肠道直接凝血酶抑制剂有四种：来匹卢定、地西 卢定、比伐卢定和阿加曲班。 
        一、作用机制

        阿加曲班是一种合成的低分子左旋精氨酸衍生物，其作用机制为通过与凝血酶催化位点可逆性结合，达到直接抑制凝血酶的作用[日。它是一种选择性凝血酶抑制剂，在直接作用于凝血酶的同时并不抑制其他丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、 Xa因子、血纤维蛋白溶解酶和激肽释放酶等[3]。 与肝素不同，阿加曲班直接作用于凝血酶，不需要AT作 为辅助因子来达到抗凝血酶的目的。其分子质量为527 u，不但能同血循环中溶解状态下酌凝血酶相结合，而且可穿过纤维蛋白栅栏有效作用于与血凝块相结合的凝血酶，发挥抗凝作用[4]。同样作为抗凝剂的肝素及来匹卢定则难以达到这一点。 此外，阿加曲班还可抑制由凝血酶介导的内皮系统对内皮素-l的释放；抑制凝血酶介导的血管收缩；并增强溶栓药物如组织纤溶酶原激活剂( t-PA)的疗效。阿加曲班还可以缓 解脑缺血患者由凝血酶介导的血管神经损伤[5J。 
        二、药代动力学
        阿加曲班的药代动力学特点决定它比肝素具有优势，其药理学优点在于可预见的抗凝效果但不会出现HIT反应，而 且具有快速和剂量依赖性抗凝效果网。 在健康受试者中，阿加曲班在通过静脉用药后l-3h可 达到稳态血药浓度，随着用药量的增加，其血药浓度成比例增长，其剂量反应曲线平稳而且有可预测性，有很大的安全范围，个体间差异很小。它没有免疫原性，不会被蛋白酶分 解。当患者不能应用肝素、来匹卢定或比伐卢定时，阿加曲班是有效的选择。阿加曲班通过肝脏迅速代谢、由胆汁排人粪 便中。其半衰期为39 - 51 min，与年龄、性别以及肾功能无关。在肝脏中度损害的患者中，其血浆药物清除率可降低4倍（与健康受试者比较），半衰期延长3倍( 152 min)，故有肝脏病变的患者在阿加曲斑的应用时要调整剂量。 
       

        三、监测指标

         阿加曲班的抗凝效果可以通过活化部分凝血活酶时间(APTT)来监测，通常APrIT可延长到正常值的1.5 -3．O倍。 在停止用药后2-4 h APTT可恢复到正常水平。在介入治疗等需要高水平抗凝作用的情况下可用激活的全血凝固时间( ACT)监测，阿加曲班同样可以使凝血酶原时间(PT)延长。 
         四、阿加曲班的临床应用
        1．HIT：HIT是一种由于对肝素的免疫反应所引发的抗体介导的药物不良反应，会导致破坏性血栓栓塞并发症，包括血小板计数减少、肺栓塞、肢体缺血坏死、急性心肌梗死和脑梗死。HIT发生率在所有应用肝素治疗的患者中约为2%。 传统上常用华法林、右旋糖酐、阿司匹林等治疗或应用选择性溶栓及外科血栓切除。直接凝血酶抑制剂的发展使其治疗 观念得到改善。实验表明同以往用药比较，应用阿加曲班对于有HIT或HIT合并血栓形成患者的治疗有显著效果，有效降低了病死率、减少截肢及新发血栓形成的同时并没有增加 出血情况。 
        在法国，医生成功应用阿加曲班救治了1例95岁高龄、 患有肝素诱导的HIT患者。该患者因呼吸困难怀疑有肺栓塞 而应用了肝素，导致HIT的发生。而HIT患者在老年人中往往伴有肾功能不全。阿加曲班的代谢同肾功能无关，所以对于老年患者是一种很好的选择。

         阿加曲班同样可应用于儿童HIT患者，在美国1例 10岁的安装有心脏辅助装置的患者，因为出现HIT，为达到治疗所需的APTT而应用了很高剂量的阿加曲班u0]美国胸内科医师协会基于临床实践证据的指南指出：当患者出现伴有血栓形成的HIT或单纯的HIT而肾功能正常时，建议优先应用阿加曲班或来匹卢定或达那肝素。当患者 出现伴有血栓形成的HIT而同时肾功能不全时，建议优先应 用阿加曲班。 2-脑血栓形成：1996年日本通过多中心的随机、双盲和安慰剂对照研究，观察阿加曲班用于急性脑梗死的临床疗效。119例患者接受用药，显示阿加曲班试验组的患者得到 全面的改善，相对于对照组有统计学意义。通过X。CT扫描显示，应用阿加曲班的脑血栓形成患者，不论是皮质性还是 腔隙性梗死，在用药后3，6和24 h包括缺血半暗带区在内的双侧大脑半球的局部脑血流量增加。该研究表阴阿加曲班在急性脑梗死的治疗中可减少缺血半暗带继发微血栓形成，增加局部脑血流量，减少缺血损伤及改善神经损害症状。

         在日本进行的一项大剂量阿加曲班治疗脑梗死及观察血管再通的研究中，对于发病超过24 h的脑梗死患者，给予较大剂量的阿加曲班治疗。方法为在初给药的15 mi。内静脉给予30 mg阿加曲班，在随后的第1个60 min给予90 mg阿加曲班，在第2个60 min给予60 mg阿加曲班。然后通过MRA观察血管再通情况。4例脑梗死患者闭塞的血管得到再通。因此，给予大剂量阿加曲班是一种对脑梗死有效的治疗方法，其细胞机制和分子机制应该进行进一步 的研究。

        来自韩国的一项研究纳入80例超过发病6h时间窗的急性脑梗死患者，前2d应用阿加曲班60 mg/d静脉滴注，随后Sd每天2次每次20 mg静脉滴注，通过NIHSS评分进行评价，其中81%的患者在14 d时症状获得明显改善，3个月后880-/0的患者得到明显改善。2例症状性出血转变，占3%。 应用阿加曲班治疗急性脑梗死患者可以取得很好的疗效同 时具有较高的安全性。 
        目前，日本指南中把阿加曲班作为抗凝剂用于急性脑梗 死发生后1-2d的抗凝治疗中f1≈。 在芙国进行的一项应用阿加曲班联合t-PA治疗近端颅 内动脉闭塞的脑梗死患者的研究显示，在2h监护期间经颅多普勒发现47例患者中有29例(62%)出现再通，完全再通 19例( 400-/0)，部分再通10例(210-/0)。阿加曲班联合t-PA对于颅内近端血管闭塞伴随神经功能障碍的患者能够比单用t-PA达到更多的血管完全再通。两者合用具有很高的治疗效 果和安全性[14]。 
        3．周围动脉闭塞性疾病：早在1990年阿加曲班在日本就被用于治疗慢性周围动脉闭塞性疾病（如Bu。，g。，病）。临床观察阿加曲班可使肢体溃疡、静止性疼痛、紫绀以及皮温降低等症状得到改善。试验证明阿加曲班可以降低慢性动脉 闭塞性疾病患者血液中凝血酶一抗凝血酶复合物( TAT)，而后者是血栓形成的指标，使患者血液的高凝状态得到改善 在美国亚利桑那进行的一项通过导管介入联合应用阿 加曲班和重组t-PA( rt-PA)治疗非HIT患者大块深静脉血栓 形成的研究，对于33例患有髂静脉和股胭静脉血栓形成的患者进行导管介入给予rt-PA和阿加曲班治疗，并进行22个 月的随访。结果显示没有出血或者医源性肺栓塞的发生。 30例患者通过静脉造影发现血栓完全溶解，右效率达到 91%，3例患者出现血栓过滤器血栓形成，需要进行过滤器血栓切除。没有患者发展成为反复发作的静脉血栓栓塞事件。 阿力Ⅱ曲班和rt-PA通过导管介入联合应用于大块的深静脉血
栓形成治疗有高度的安全性和有效性 
      

          4．经皮冠状动脉介入治疗(PCI)：为避免血栓形成，在患有HIT的患者进行PCI时需要进行积极的抗凝处理。因为 HIT患者的高凝状态及PCI过程中的血管内损伤会使此类患者在手术过程中处于血栓形成十分危险的状态。在一项前瞻性研究及后期的临床试验表明，给进行PCI的HIT患者应用阿加曲班抗凝，能达到令人满意的效果，未见相关不良反应。同时对于非HIT患者进行PCI时，应用阿加曲班作为抗 凝剂的前瞻性研究显示的结果同样令人满意。         
        5．其他：阿加曲班被报道用于治疗不稳定型心绞痛，并作为溶栓药物的辅助用药，用于急性心肌梗死的治疗，其安 全性及有效性同肝素相似。脓毒症会导致体外循环血块形成，在合并有感染的患者，阿加曲班对维持体外循环通畅也 非常有效flq。 近的研究表明，阿加曲班表现出明显的抗神经胶质瘤 的作用。通常情况下凝血酶促进神经胶质瘤的生长和扩散。
         凝血酶通过增加肿瘤细胞内DNA的合成来促进肿瘸生长。 它同样促进肿瘤内血管内皮生长因子的产生。阿加曲班可以 显著减少凝血酶介导的神经元对血管内皮生长因子的生成。 给予阿加曲班可以阻断和逆转凝血酶这种促肿瘤效应。神经 胶质瘤导致的神经损害减轻，同时伴发的脑水肿也有所减 轻。同时生存时间显著延长。阿加曲班同样抑制乳腺癌骨转移。它通过抑制凝血酶介导的血管内皮生长因子的分泌来达到抗肿瘤作用。这种作用在体内和体外都存在。阿加曲班同样抑制乳腺癌肿瘤细胞通过骨桥蛋白介导的迁移活动。黏附 能力也同样被减弱。 结果，乳腺癌淋巴结转移明显减少，同样 阿加曲班能抑制黑色素瘤的转移，这些效应是剂量依赖的。 而且，阿加曲班减少由缺血一再灌注导致的结肠癌肝转移。它通过增强前列腺素的产生介导这一效应。结果TNF-“介导 的E选择素的表达明显减少。

        上述情况说明阿加曲班在控制多种全身性肿瘤中起到重要阼用c17'ISJ。 同时，阿加曲班在抑制肝脏炎性反应方面的研究也取得 了重要进展。Kassel等['9研究人员在19周的时间里，给低密 度脂蛋白受体缺乏的转基因鼠分别喂养西方饮食（西方饮食为含有高热量、高脂肪、高糖和高盐的非健康饮食）和对照饮 食。在后4周，小鼠通过微量泵给予直接凝血酶抑制剂阿 加曲班15 mg/( kg．d)。结果观察到，阿加曲班能够明显减少 喂养西方饮食小鼠的肝脏致炎细胞因子的表达以及减少巨 噬细胞和中性粒细胞的聚集，同时减少喂养西方饮食的小鼠 血中三酰甘油和胆固醇的水平，还能减少西方饮食小鼠肝脏 仅平滑肌肌动蛋白和1型胶原mRNA的水平，说明阿加曲 班能够降低肝脏星状细胞的活性。虽然组织病理学发现阿加曲班并不能显著影响肝脏脂肪变性，但是研究结果说明给予阿加曲班能够减轻喂养西方饮食的小鼠肝脏炎性反应和严 重的纤维化的产生『191。 
        五、阿加曲班的安全性 阿加曲班具有良好的安全性，不良反应主要同出血有 关。日本进行的阿加曲班对脑梗死和慢性动脉闭塞性疾病治疗的总结中，各观察了近3 800例患者，其不良反应：出血性 脑梗死（在梗死组占1.2%，在慢性动脉闭塞组为0）；血尿（在 梗死组和慢性动脉闭塞组各占0.3%）；胃肠道出血(0.1%)； 脑出血(0.1%)；其他部位出血（在梗死组占0.3%，在慢性动脉闭塞组为0.50-/0）。 
        总之，陌加曲班是一种起效迅速、疗效显著、不良反应 小、安全性高的直接凝血酶抑制剂。 参 考文 献 
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        收稿日期:2014-02-13 l
        (本编辑:贾 )