合并其他消化道恶性肿瘤的胃肠间质瘤临床病理特征及其诊治

　　胃肠间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)是一类以梭型细胞为主，缺乏明确肌性或神经分化特征的难以明确分化方向的间叶源性肿瘤，是胃肠道常见的间叶组织来源肿瘤。GIST好发于消化道、网膜、肠系膜以及后腹膜腔，其免疫学表现主要为DOG1(94%),CD117(80%一)和CD34(56%}83%)阳性，同时c-kit或PDGFRA基因功能获得性突变是其重要的分子特征。Fletche:等通过研究发现，肿瘤大小、核分裂像以及生长部位对GIST生物学行为有重要意义。2000年，Maiorana等报道了胃GIST合并胃上皮来源肿瘤的病例。之后相关报道逐渐增多，但多为个案报道，缺乏大样本分析。本研究回顾性分析了2004年9月至2012年3月间上海仁济医院收治的46例合并消化道恶性肿瘤的GIST患者的临床资料，旨在探讨其临床病理特征及诊治，以提高临床诊疗效果。 　　
　　资料与方法 　　

　　一、研究对象 　　

　　病例纳人标准:术后病理明确诊断为原发GIST。病例排除标准:(1)曾因GIST接受手术治疗、药物治疗或其他抗肿瘤治疗;(2)曾因其他胃肠道恶性肿瘤接受手术治疗、药物治疗或其他抗肿瘤治疗;(3)临床病理资料不全者。 　　

　　按上述标准，2004年9月至2012年11月间在上海交通大学医学院附属仁济医院接受手术治疗的525例原发性GIST患者纳人本研究中，其中合并其他消化道恶性肿瘤者46例(合并组，8.8%)，未合并其他消化道恶性肿瘤者479例(未合并组，91.2%)。 　　

　　二、资料收集 　　

　　收集包括患者年龄、性别、主要临床表现、影像学诊断结果、手术方式等在内的临床资料，以及包括GIST及合并肿瘤的大体形态、光镜下形态、免疫组织化学(免疫组化)染色、基因突变检测等在内的病理资料。胃GIST按NIH(NationalInstitutesofHealth美国国立卫生研究院)原发GIST切除后的风险分级(2008版){io进行术后危险度分级。 　　

　　三、术后随访 　　

　　术后采用门诊及电话等方式进行随访。生存时间为手术时间至末次随访时间、死亡时间或随访数据库截止的时间(如失访、死于其他疾病等)。 　　

　　四、统计学方法
　　采用SPSS20.0统计软件包和Prism5.0软件进行数据分析，计数资料的比较采用Xz检验。应用Kaplan-Meier方法绘制生存分析，生存率的比较采用Log-rank检验。 　　

　　结果
　　一、一般资料 　　

合并组中男性患者30例(65.2%)，女性16例(34.8%);年龄4887(平均65)岁。合并其他消化道恶性肿瘤中以胃癌为常见(32例，69.6%)，接下来依次为结肠癌(6例，13.0%)、食管癌(5例，10.9%)、胃淋巴瘤(2例，4.3%)和胰腺癌(1例，2.1%)。 　　

　　二、临床表现和诊断
　　合并组46例患者中，合并胃癌的患者症状以中上腹不适(71.8%,23/32)和黑便(18.8%,6/32)为主;合并结肠癌的患者以排粪习惯改变(4/6)及粪便性状改变(2/6)为主;合并食管癌的患者以吞咽困难(4/5)及胸骨后烧灼痛(1/5)为主;合并胃淋巴瘤的患者以发现上腹部包块(2/2)为主;合并胰腺癌的1例患者为体检发现。本组46例患者术前均接受胃镜和(或)肠镜或腹部增强CT检查，除1例(2.2%)术前胃镜拟诊胃GIST外，其余均未在术前发现GIST的存在，均为术中探查发现同时术后病理证实。 　　

　　三、GIST病理特征
　　合并组GIST原发部位中，胃GIST39例(84.8%)，之后依次为小肠5例(10.9%)，食管和乙状结肠各1例(2.2%)aGIST肿瘤大径0.56.0(平均1.24)cm,其中小于1cm者32例(69.6%),1}2cm者10例(21.7%)，大于2cm者4例(8.7%)046例GIST患者核分裂像均小于5/50HPF，其中24例(X2.2%)未检出核分裂像，12/50HPF者5例(8.7%),35/50HPF者17例(39.1%)。综合肿瘤大小、核分裂像及肿瘤部位进行GIST危险度分级，极低危患者36例(78.3%)，低危患者9例(19.6%)，高危患者1例(2.2%)。免疫组化结果示，CD117阳性率为91.3%(42/46),CD34阳性率为78.3%(36/46),DOG1阳性率为92.5%(11/12)。有5例患者接受基因突变检测，其中c-kit11外显子点突变2例，11外显子缺失突变2例，野生型1例。 　　

　　与未合并组患者相比，合并组患者中年龄60岁以上者及GIST原发于胃者比例更高，GIST肿瘤直径更小，核分裂像更少，危险度更低。见表1.
　　四、手术治疗 　　

根据GIST及合并肿瘤的情况，合并组46例患者手术方式包括:胃癌术28例，胃癌术加胃楔形切除术4例，食管癌术4例，结肠癌术加小肠肠段切除3例，胃癌术加小肠肠段切除术2例，结肠癌术加胃楔形切除术2例，食管癌术加胃楔形切除术1例，结肠癌术1例，胰体尾切除加胃楔形切除1例。 　　

　　五、预后 　　

　　合并组有41例(89.1%)患者获得有效随访，随访时间3一99(中位39)月。随访期间16例死亡，与获得有效随访的435例未合并组患者相比，合并组的5年生存率明显更低(36.1%比82.2%,P=0.000)。见图1.
　　讨论
　　GIST临床表现与肿瘤部位、大小和生长方式有关，肿瘤较小时可无任何临床表现，故早期诊断较为困难，往往在体检或其他疾病诊治过程中或手术时意外发现二在合并胃肠道恶性肿瘤的GIST中，小于2cm的小GIST(smallGIST)更为常见u。本研究结果显示，此类G工ST的病例占所有G工ST病例的8.8%，与国外文献报道的9.3c1c相近‘2国外研究统计在尸检中，微小GIST的发生率可达20%-35%;同时还可能存在许多临床外科医师术中发现但并未处理的微小GIST病灶，故本病的真实发病率可能被远远低估。 　　

　　与Liu等’5的研究结果类似，本组临床资料显示，GIST合并消化道恶性肿瘤患者的平均年龄为65岁，比未合并恶性肿瘤的GIST患者更好发于老年患者(P=0.001)。推测本病好发于高年龄段人群可能与消化道癌患者年龄通常较大有关。与GIST常见腹部包块和消化不良等症状〔15不同的是，本组46例患者症状均为吞咽困难、呕吐和消化道出血等其他合并消化道恶性肿瘤的相关症状，除1例胃镜下拟诊胃底GIST外，其余消化内镜均未发现GIST病灶，因此，此类GIST症状往往比较隐匿或者被其他消化道恶性肿瘤的临床症状所掩盖。 　　

　　GIST常见的发生部位依次为胃、小肠、结直肠、食管及胃肠外等，肿瘤直径从数毫米至44cm不等，平均为6cm气而合并消化道恶性肿瘤的GIST中，常见部位为胃，其次为食管，GIST平均大小为0.9cm-'气本组46例患者中，原发部位以胃为常见占84.8%，之后为小肠、食管和乙状结肠，其中有36例(78.3%)GIST与恶性肿瘤发生于同一器官此外，既往也有GIST和胃癌病灶相互融合的病例报道。提示:虽然胃癌和GIST存在截然不同的发病机制，但其中是否会有部分肿瘤发生发展相通的环节。 　　

　　对于合并消化道恶性肿瘤的偶发GIST来说，因为缺少大样本系统性研究，所以并无明确治疗规范或指南以明确处理原则。就本研究来说，在强调个体化治疗的方针下，由于术后随访显示患者的肿瘤复发以合并的胃肠道恶性肿瘤居多，故我们在术中往往将恶性肿瘤的治疗放在首位，同时兼顾GIST的处理。对于合并的恶性肿瘤与GIST发生于不同器官者，在保证恶性肿瘤规范治疗的前提下，对GIST可行楔形切除术(胃)或局部管腔切除并吻合(肠或食管)。对于合并的肿瘤与GIST发生于同一器官，在肿瘤距离相近且不对剩余器官功能产生明显影响的情况下，适当扩大恶性肿瘤切除范围从而将GIST一并切除;而如果两种肿瘤距离较远不适宜扩大切除或切除后对器官功能产生明显影啊者，可分别行恶性肿瘤术并且根据GIST大小及位置行相应的GIST术本组合并消化道恶性肿瘤的GIST中常见的部位为胃，且平均大小为0.9cm，此类GIST属于低危或极低危陈林莺等认为，发生在胃的直径小于2cm的G工ST临床表现和组织形态特征更支持其为惰性自限性增生，可能是瘤样病变，因此，对此类GIST术中可不予处理，密切随访，如有变化可行内镜下切除或双镜下微创切除。但是我们认为，任何GIST都具有潜在的恶性潜能，低危或者极低危GIST依旧有可能进行性变大，从而发展为更高危险度GIST的可能，且因为合并了消化道恶性肿瘤，在手术中的广泛探查可能会导致患者术后的腹腔内粘连，这也为后续的手术治疗增加了难度。同时，由于合并了两种不同来源的肿瘤，一旦患者今后出现复发，对复发灶的性质及来源可能会有疑问，故在不明显增加手术风险和术后并发症的情况下，积极处理此类GIST相对来说可以更好地避免以上问题的出现。 　　

Agaimy等关于GIST合并其他肿瘤的研究报道结果显示，73%的GIST直径不超过5cm，核分裂像不超过5/50HPF。本组研究中除1例为6cm外，其余患者肿瘤直径均小于5cm，且所有核分裂像均小于5/50HPF。对合并组与非合并组GIST的病理特征分析显示，GIST病灶更多发生于胃，且肿瘤更小、核分裂像更少、危险度更低。 　　

　　本组研究资料的免疫组化检测结果显示，合并组与未合并组的CD117表达及CD34表达差异无统计学意义。在GIST研究早期认为，CD117是GIST诊断的可靠免疫标记物。然而，由于CD117阳性亦可见于个别平滑肌肿瘤、未分化肉瘤以及黑色瘤等软组织肿瘤n;且临床中PDGFRA基因突变型及野生型GIST的CD117检测可为阴性，故2011版“中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识”使用DOG1检测发生于胃肠道的CD117阴性间叶源性肿瘤ys。本研究合并组GIST中有I2例接受DoGI检测，其中阳性II例(91.7%)，与文献报道接近’7一。 　　

　　本研究中合并组患者GIST预后显著低于未合并组患者(36.1%比82.2%,P=0.000)，说明对这类患者影响预后的主要因素是其他消化道恶性肿瘤，而非GIST，这一结果也与国内其他研究类似。本组46例合并组GIST中45例患者危险度分级为低危及极低危，故并未采取术后伊马替尼辅助治疗，而更倾向于关注合并的胃肠道恶性肿瘤的术后辅助治疗。 　　

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