妊娠期甲状腺功能的变化趋势及正常值判定 A

妊娠期甲状腺激素的合成及分泌与育龄期非孕人群不同，各甲状腺功能指标在妊娠早、中、晚期大体呈上升或下降趋势，因此，参考值范围与非孕人群存在差异。建立稳定且合理的妊娠期特异甲状腺功能参考值范围极为必要。
I 甲状腺激素的调节

妊娠期甲状腺激素的合成及分泌同样受下丘脑一垂体一甲状腺轴的调节。下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)，刺激腺垂体分泌促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)．TSH作用于甲状腺，使其合成和释放四碘甲腺原氨酸(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)。T4和T3对下丘脑和垂体及TSH对下丘脑均有负反馈调节作用。此外，甲状腺还具有根据血液中碘含量调节自身摄取碘和合成甲状腺素的能力。交感和副交感神经也可影响甲状腺素的合成与分泌[1]。
2促甲状腺激素在妊娠期的变化趋势

绒毛膜促性腺激素( human chorionic gonadotro-pin`HCG)与TSH均具有a和B亚单位，两者d亚单位的氨基酸序列相同，区别在于B亚单位，因此HCG具有竞争性抑制TSH分泌的作用。受精后第6日滋养细胞开始分泌HCG，着床后的10周HCG浓度达到高峰，持续约10日迅速下降，至妊娠中晚期血清浓度仅为峰值的10%，使血清TSH水平在妊娠早期出现短暂下降，而在妊娠中、晚期逐渐上升，但总体水平仍低于育龄期非妊娠妇女[2]。Glinoer等[3]研究发现，HCG每升高10000 U/L，游离型T4( FT4)浓度可增加0.6 pmol/L，同时TSH浓度下降0.1 mU/L。
由于母体肾小球滤过率增加，肾小管对碘重吸收减少，使母亲相对缺碘；而妊娠中晚期胎儿发育的优先需要，又加强了母体向胎盘转运碘的能力，使母体更易缺碘。甲状腺可利用的碘减少，引起甲状腺素相对不足，通过负反馈机制使血清TSH升高。3游离甲状腺素在妊娠期的变化趋势
妊娠期胎盘分泌雌激素增加，在雌激素的刺激下，蛋白合成能力增强，从妊娠6~8周开始，肝脏分泌甲状腺结合球蛋白( thyroid binding globulin，TBG)增加，至妊娠20周达到顶峰，并持续到分娩。由于总T4(TT4)和总T3(TT3)都具有非亲水性，在循环血液中是以与血浆蛋白结合的形式存在。因此，妊娠期血浆TT。和TT，的浓度升高，但FT4和游离型T3（FT4）的血浆浓度却基本保持在正常范围内。FT4浓度在妊娠早期可出现一过性升高，在妊娠中、晚期下降[4]。同时雌激素还可通过增加TBG中唾液酸的组成成分延长其半衰期[5]，且改变了TBG的糖基化反应，也使其半衰期延长（从15分钟延长至3天）且清除率减慢，从而使循环中TBC水平进一步升高[6]。4妊娠期甲状腺功能正常值的爿定 。
4.1 建立妊娠期特异性甲状腺功能参考值范围的必要性在妊娠期，由于妊娠妇女体内各种激素的变化，导致甲状腺功能经厉一系列适应性改变，与育龄期非妊娠妇女的甲状腺激素水平存在差异。若仍采

用育龄期非妊娠妇女甲状腺功能正常参考值范围来评估妊娠期妇女的甲状腺功能水平易造成漏诊或误诊[7]。而妊娠期甲状腺功能异常可对母儿造成不同程度的不良影响，因此，建立妊娠期特异性甲状腺激素参考值范围极为必要，其正确与否将直接影响甲状腺功能异常诊断的准确性。由于地域和种族等的差异，不同人群的甲状腺激素水平也存在差异。目前越来越多的国内外指南均提倡各个国家和地区应根据不同的检测方法、不同人种建立妊娠期特异性甲状腺功能参考值范围。有报道，不同公司的检测试剂由于检测原理和方法不同，其参考值范围也存在一定的差异[8]。 2012年美国甲状腺学会( American Thyroid Association，ATA)的妊娠期甲状腺疾病诊治指南[9]指出，如果没有条件制定本实验室的妊娠期特异性TSH参考值范围，使用如下经验性参考值范围：妊娠早期0.1~2.5 mU/L、妊娠中期0.2~3.0 mU/L、妊娠晚期0.3～3.O mU/L(I级)；同时考虑到FT4检测结果的变异性较大，建立FT。方法特异性和妊娠特异性的参考值范围（B级）。
4.2建立妊娠期甲状腺功能正常参考值范围的方法

随着妊娠期甲状腺功能研究的不断深入，发现妊娠个体之间、妊娠的不同阶段、妊娠合并症与妊娠中晚期并发症等均对甲状腺功能指标产生影响。在妊娠期正常参考值范围的建立中，除了遵循美国临床生化学学会( The National Academy of Clinical Biochemistry,NACB)排除标准外，为了规避上述影响因素，目前多采用两种参考值范围的建立方法，即非序贯收集妊娠早、中、晚期孕妇的血清以及序贯跟踪收集早、中、晚期孕妇血清进行甲状腺功能检测的方法。
4.2.1 非序贯方法建立参考值范围妊娠期甲状腺
功能正常参考值范围的建立首先应根据NACB的排除标准：除外甲状腺过氧化物酶抗体( thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAb)阳性者，有甲状腺疾病个人史和家族史者，可见或者可以触及的甲状腺肿者及服用药物者（雌激素类除外）。
2012年上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院根据NACB的排除标准采用横断面研究方法，收集妊娠早、中、晚各期符合入选标准的孕妇血清，采用较常使用的两种免疫检测试剂（罗氏公司及雅培公司的TSH、FT4检测试剂）在同一份血清上进行检测，并建立了妊娠期特异性甲状腺功能参考值范围[10]。结果发现中国汉族妊娠女性TSH上限测定结果均大于2.5 mU/L，ATA的经验性妊娠特异性TSH参考范围上限值偏低。因此提出ATA建议的TSH参考值范围上限不宜在我国孕妇人群中直接采纳。此外，即使针对同一份样本，不同的免疫检测试剂其甲状腺功能测定结果也存在较大的差异，套用同一参考值范围可能导致不同程度的偏差。
4.2.2序贯方法建立参考值范围 随着妊娠期甲状
腺疾病认识的不断深入，发现单纯依赖NACB排除标准无法很好地规避一些妊娠期合并症、妊娠期并发症对参考值范围的影响，考虑到受试个体间存在差异性，以及多数研究仅报道单一公司试剂的检测结果而忽略了试剂间的差异，以及测试点不同带来的影响，上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院课题组[11]采用对同一受试人群在应用NACB标准筛选的基础上，前瞻性、序贯跟踪随访、并剔除妊娠并发症，收集该人群妊娠早、中、晚期血清，在严格第三方质控的前提下，在同一时间、同一地点、同一份血清样本上采用目前常用的4家不同公司TSH和FT4检测试剂盒（罗氏公司、雅培公司、西门子一C、西门子-1)进行血清TSH和FT4检测，观察了4种试剂妊娠不同时期检测结果的整体变化趋势，同时建立不同公司试剂妊娠早、中、晚期甲状腺功能指标TSH和FT4的参考值范围，并比较不同试剂正常参考值范围间的差异。发现4种试剂所测血清TSH与FT4水平在妊娠不同时期的变化趋势一致（见图l、图2），充分说明4种试剂对甲状腺功能检测的一致性和有效性。但4种试剂所得妊娠期TSH和FT4的参考值范围的确存在差异（见表1、表2）[11]。所以，建议不同公司的试剂建立相应的参考值范围，以提高诊断的准确性。