癌症免疫治疗的新靶点—外泌体

新的发现集中在一种被称为检查点抑制剂的免疫治疗药物上。它们是常见的量产单克隆抗体，能够增强免疫系统攻击和治疗癌症的能力。

其中一种抗体专门针对特定免疫细胞表面上的一种蛋白质PD-1。当PD-1与另一个细胞表面上的一种名称相近的被称为PD-L1的蛋白质结合时，这种相互作用阻止了免疫细胞的攻击。一些肿瘤似乎已经“学会”了这一原理，并通过增加PD-L1来逃避免疫系统的攻击。

这就是检查点抑制剂的作用。通过阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，该疗法消除了对免疫系统的关键检查，允许某些免疫细胞苏醒过来并攻击肿瘤。

相对于某些肿瘤，检查点抑制剂在一些特定类型的癌症中效果更好。例如黑色素瘤，多达30%的患者对检查点抑制剂治疗产生反应。但是在前列腺癌中，反应率却很低。

由exRNA协会成员、加州大学旧金山分校的科学家Robert Blelloch领导的研究人员试图找到检查点抑制剂对治疗前列腺癌效果不明显的原因。他和他的团队从对免疫疗法产生抗性的前列腺癌患者体内提取的细胞内RNA中寻找线索。

正如发表在《细胞》(Cell)杂志上的文章所述，研究人员从数据存在明显差异的个体案例中观察到了一些引人注意的生物学发现。PD-L1蛋白存在于难治性的癌症中。但是对作为产生这种蛋白质的模板，PD-L1信使RNA (mRNA)的研究却有了意想不到的发现。对治疗产生抗性的癌细胞产生的PD-L1 mRNA远远多于细胞内检测到的水平适中的PD-L1蛋白所需要的mRNA。

丢失的PD-L1去了哪里? Blelloch的团队在外泌体中发现这些PD-L1。癌细胞将大量的蛋白质包裹在外泌体中，并将它们分泌到细胞外，到达身体的其他部位。

通过在对小鼠前列腺癌模型的进一步研究，研究人员发现，这些PD-L1包裹的外泌体通过血液和淋巴系统到达淋巴结，而淋巴结是免疫细胞被激活的地方。一旦到达那里，携带PD-L1的外泌体会使免疫系统进入休眠状态，阻止某些关键细胞定位和攻击癌症，包括原发肿瘤和可能扩散的部位。

在重要的后续研究中，研究人员编辑了癌细胞中的两个基因，以阻止它们产生外泌体。在没有外泌体的情况下，细胞不再形成肿瘤。重要的是，经过编辑和未经编辑的细胞仍然产生PD-L1，但只有那些在外泌体中输出PD-L1的细胞才能解除了免疫系统的武装，使其进入休眠。在对免疫治疗产生抗性结直肠癌的小鼠模型中进行的研究也得到了类似的结果。

新的证据表明，阻止外泌体中PD-L1的释放，即使是暂时的，也可能使免疫系统对癌症发起成功而持久的攻击。

Blelloch也指出目前的研究仍存在诸多未解决的问题。例如，目前还不清楚为什么针对癌细胞上的PD-L1的抗体不会使外泌体中发现的PD-L1失效。但新的发现表明，有可能找到针对包裹PD-L1的外泌体的小分子来激活免疫系统以对抗那些对现有检查点抑制剂没有反应的癌症。事实上，Blelloch的团队已经在筛选可能符合要求的小分子。