揭示孤独症致病的新机制

揭示了孤独症风险基因CNTNAP2缺失/突变导致孤独症的分子病理机制。该研究成果为孤独症药物的研发提供了新思路。

孤独症是一种常见的严重影响儿童健康的神经发育障碍性疾病，主要临床表现包括社会交往障碍、语言沟通障碍、兴趣范围狭窄和重复刻板性行为，目前导致孤独症的发病机制尚不明确。接触蛋白相关蛋白样2的编码基因（Contactin-associated protein-like 2，CNTNAP2）是一个被广泛验证的孤独症易感基因，CNTNAP2基因敲除小鼠（Cntnap2-/-）也表现出孤独症核心症状，其编码的CNTNAP2蛋白定位于神经元突触后膜，属于突触粘附分子（Neurexins）超家族，是一个典型的多结构域I型跨膜蛋白。本研究通过序列分析发现CNTNAP2与APP的跨膜区氨基酸序列有高度的相似性，且包含一个与APP的γ-分泌酶识别位点十分相似的序列（VVIF/VVIA，如下图）。此外，CNTNAP2可以与蛋白水解酶ADAM家族（ADAM22、ADAM23、ADAM11）、LGI家族成员以及MAGUKs（DLGs和MPPs）相互作用，提示CNTNAP2可能经历蛋白酶介导的剪切，释放胞外及胞内结构域行使生物学功能。

本研究经过系统分析发现，CNTNAP2经历了两次蛋白酶介导的剪切过程，在细胞外区域经历蛋白酶介导的第一次剪切过程，生成可溶性的细胞外结构域和膜锚定的C末端片段（CTF），CTF被γ-分泌酶进一步剪切，释放其胞内结构域（CNTNAP2 intracellular domain，CICD）。此外，在小鼠前额叶皮层定位注射腺相关病毒过表达CICD，可以完全挽救Cntnap2-/-小鼠的社交缺陷、重复刻板行为等孤独症核心表型，提示CICD在孤独症相关行为中起到关键的作用。进一步研究发现，CICD可能通过调节某些转录基因（如CASK）的入核，进一步调节Necdin等下游基因的表达，从而影响神经元发育、神经元电活动，参与孤独症相关行为表型的调控。该研究发现CNTNAP2经历蛋白酶介导的剪切过程，揭示了CNTNAP2的剪切产物CICD在孤独症相关行为中的关键调控机制。