门静脉高压症血流动力学改变的发病机理

　　门静脉高压症是肝硬化发展的严重并发症之一门静脉压力是由于肝内阻力和门静脉皿流所形成，改变肝内的血管阻力和门静脉血流能够影响门静脉高压的进展。肝硬化时门静脉皿流阻力增加诱导门静脉扩张和血流聚集导致门脉少飞力升高随后，门体侧支循环形成使增加的门静脉血流阻力达到平衡，这使静脉回心血量增加，同时也导致门静脉血流量增加。这种高动力的内脏循环维持和加剧了门静脉高压2肝内阻力增加是血管收缩和纤维化的结果血管收缩是一个可逆的动态状态，能够使血管阻力增加25%3。肝硬化时发生肝内血管收缩和体循环血管舒张，这种血管反应在门静脉高压病理生理学中起重要作用斗近发现，血管结构的改变是维持和加剧门静脉高压的又一重要因素包括血管重塑和血管新生。门静脉高压症的病理生理过程包括三个部分，即肝内循环、体循环(包括内脏)和侧支循环。 　　

　　1肝内循环
　　1.1肝内循环血管调节失衡和扦内阻力增加肝星状细胞(HSC)在肝内阻力的形成中起到了重要作用，在肝窦内皮细胞(SEC)和HS(:的相互作用中肝窦血管发生收缩和舒张，使肝内阻力发生动态变化，它们通过旁分泌内皮素和一氧化氮(NO斤士生效应通常，ET一1由SEC分泌，作用于HSC'的内皮素人受体(ETA)导致HSt:的收缩。相反，SE(:在内皮一氧化氮合酶(eN0匀的作用下释放NO,并通过鸟昔酸环化酶途径诱导HSC舒张E1’一I和N0之间的动态平衡由肝窦的血流控制然而，在肝硬化时ET一1过度产生，并且ET一1自分泌的易感性增加，导致HSC活化，增加HSC收缩。此外，因为SEC的机能障碍，eNOS衍生NO减少使血窦的舒张功能受损，故而增加了肝内的阻力肝硬化患者肝组织eNOS在蛋自水平没有表现出明显的改变，但与eNrOS结合的负性调节蛋白(小窝蛋白)的表达显著增加，抑制eNOS的活性，使NO生成咸少、新的研究显示，eNOS活化的磷酸化损伤由G蛋白偶联受体信号的改变所介导，这说明在肝硬化时复杂的分子缺i促使V0产生明显缺乏肝窦血管收缩的原因不仅仅是sFC产生\'(>的减少也可能是由于鸟普酸环化l晦信号途径的障碍所引起的HSC对\'0作用的抵抗a。动物实验也表明，肝硬化小鼠的e\OS激活能够改善门fJ脉血流动力学·4近的一项关于辛伐他汀的研究中，将它作为el\OS的激活剂，评价了它对血管紧张度的效应。接受辛伐他汀治疗的患者肝静脉NO产生增加，肝内血管阻力下降，这种作用对体循环没有不利的影响.
　　1.2月干窦重塑和血管新生肝硬化时肝窦内HSC的数量增加。具有收缩性的、氏的细胞突起环绕着内皮细胞，压缩肝窦血管而使血管抵抗力增加，这就是“肝窦重塑”它和肝硬化HSC胶原的沉积过程完全不同no。在这个过程中.HSC的运动和迁徙使环绕内皮细胞的HSC数量增加转化生长因子(TCF)(3是的促进HSC胶原沉积的因子，TCFa和血小板衍生生长因子(YnC川与HSC的活性密一切相关。事实_卜，这些信号可能集中在C一m酪氨酸激酶水平上”气在血窦重塑和血管新生中有许多信弓途径介导了HSC向血窦募集，包括YDCF,'FGF(3、血管生成素和\Q.YDGF可能是招募周细胞并调节血管新生的关键因子在肝硬化时血_窦内皮细胞经历r表型的改变，促使了血窦结构发!}_改变_许多研究已经证实犷在肝纤维化、肝硬化的发展过程中血窦内皮细胞表型的改变。 　　

　　2体循环(内脏循环)
　　2.1全身和内脏血液循环调节失衡肝硬化时肝内\U生成减少，而全身和内脏血液循环出现局部NO过度“这些增加的NO很可能是内皮依赖性的，这被认为是e'VOS在内脏内皮细胞激活的证据研究证实，e\OS通过血管内皮生长因子(}FCF)激活，这可能是初始eNOS激活的一个重要因素肝硬化细菌移位增加了肿瘤坏死因子(1'NF')的产生，这也可能诱导了全身的NO的产生。因此，体循环和内脏\0的增加使外周血管阻力降低而形成高动力循环继而出现有效循环血量减少、交感神经系统兴奋、’肾素一血管紧张素一醛固}Gd系统激活和抗利尿激素释放增加，终导致了水钠储留。 　　2.2全身血管重塑血管重塑是一个长期的血管壁对血流漫性改变的适应性反应，例如切应力’3内皮细胞和平滑}JL田胞的增殖促使血管新生，它也是对压力和血流改变的1种反应。慢性血流量的增加伴随血管的扩张，这与基于内皮细胞的信号途径有关，介导了血管重塑，因此，高容量的血流致血管直径和容积逐渐增加这些改变已经在门静脉高压实验模型的外周血管中得到证实，这可能与e\OS的激活有关.通过长期抑制。1\OS的活性可以负性调节血管的重塑。 　　

　　2.3高动力循环肝硬化患者高动力循环的特征是心率加快，心输出量增加，外周血管阻力下降.血压降低这些X11流动力学的改变由全身和内脏的血管舒张而启动，终导致心血管系统和一些局部血管床的崎变，包括肝脏、肾脏、肺、骨骼肌和大脑此外，体循环的先天畸形也可诱发高动力循环。 　　

　　高动力循环的这些表现通常情况下不易察觉，但它会促进和加垂门静脉高压的并发症高动力循环的严重性与终末期肝病进展为肝衰竭密切相关终末期肝病患者表现出一泛的周围血管舒张和心输出量增加一因此，儿乎所有肝硬化失代偿期的患者都存在高动力循环.门静脉高压的存在是高动力循环发展的基础心输出量的t/3由肠道和肝脏接受高动力循环直接或间接的促进r肝硬化并发症的发生，如腹水和食管胃底静脉曲张破裂出血二、和心输出量的增加一致，肠系膜的血流也是增加的而且，在人类和动物肝硬化门静脉高压模型中已经研究得到证实，肠系膜的充血不仅仅是因为心输出量增加而被动接收的血流量，而是因为肠系膜血管的舒张换言之，心输出董灌注肠系膜的百分比也是增加的近，细菌感染作为曲张静脉破裂出血的危险因素已得到1“潜在的机制尚不完全明了，但它已经说明脓毒血症过程中体液物质释放加剧了高动力循环，并巨增加了曲张静脉的血流量，这些体液物质包括内毒素和细胞因子，如TaE'。高动力循环的确切机制会逐步得到明确迄今为止，有几个相关的假设因素，包括体液物质、中枢神经系统激活、组织缺氧和循环血容量过多气。 　　

　　2.3.1心脏肝硬化心肌病的概念于1960年提出，许多年前它被误认为是潜在的或亚临床的酒精中毒性心肌病由于肝硬化患者的高动力循环状态，基础心输出量增加心肌收缩和舒张功能减弱.表现为心室肥厚、心腔扩张和电生理异常，包括Q一T间期延长它的发病机制是多因素的，包括a-肾[腺素能受体信号转导减弱，心叽细胞膜机能异常，心脏抑制物质的活性和水平增加，包括细胞因子、内源性的大麻素类和含氮的氧化物’6。这种潜在的心肌损害在静息时往往没有明显的表现出来，当出现应激状态，如肝移植或门体静脉分离术心脏负荷增加时会表现出明显的心力衰竭。近的研究表明，肝硬化心肌病可能促进了白发性细菌性腹膜炎相关的肝肾综合征的发病’和门体静脉分流术后的急性心衰‘h，并巨增加了肝移植术后与心脏有关疾病的发病率和病死率。 　　

　　2.3.2肾3r由于内脏血管舒张和高动力循环，有效循环.
　　量减少导致神经激素激活，从而引起肾血管收缩这可能是肝肾综合征发生的原因这就为肝肾综合征使用白蛋自和血管收缩剂纠正外周血管扩张、改善肾功能及有效循环血量不足的治疗方法提供了理论依据，如特利加压素等。 　　

　　2.3.3肺和脑肺血_管的舒张导致肺循环通气血流比例失调和动静脉短路，这导致了以低氧血症为特征的肝肺综合征。相反在一邺病例中，肺循环阻力明显增加，表现出门静脉高压性肺动脉高压，这是由于内皮细胞机能障碍和肺循环血管重构脑血流量的改变以及与门静脉高压相关的血管反应性改变诱发r肝性脑病的发生。 　　

　　3侧支循环
　　3.1侧支循环血管调节失衡门体侧支IfIL管的形成是对门静脉高压进行代偿性的减压反应，如食管静脉和痔静脉曲张，侧支血管的舒张导致侧支血流量和容积增加这恰恰又增加了患者的发病率和病死率。侧支血管的调节机制目前尚不明了但侧支循环的控制可能是治疗门静脉高压并发症的一个关键。 　　

　　3.2侧支循环血管新生和重塑除了血管舒张，还通过血管新生形成了侧支循环血管床血管新生通过内皮细胞和平滑肌细胞的增殖，以及内皮祖细胞的招募来完成血管新生也受N(1的影响并高度依赖血管内皮生长因子(VFGF)，它作为生长因子在促进新生血管的形成中发挥多效性作用，能够促进血管舒张、重塑和新生，部分机制是通过依赖N.部分是通过独立的机制在门静脉高压动物模型中，通过封闭V'FI;F受体，明显抑制了门体侧支血‘管的形成，这进一步说明了VFGF和N在门静脉高压侧支循环形成中的重要性，飞、总之.门静脉高压症与肝内和体循环的血管改变有关此领域的厂‘泛研究让我们对血流动力学紊乱的潜在发病机制有了进一步的理解，这有助于将来新的治疗方案的研究。未来的研究将集中在药理学和遗传基因学，通过调整血管生物学系统来改善门挣脉高压患者血流动力学改变相关的症状和并发症，这将是一种防治门静脉高压的新途径。 　　

　　参考文献:
　　周建生,张会青. 门静脉高压症患者的外科治疗分析[J].中国医药导报,2011,(05):156-157.doi:10.3969/j.issn.1673-7210.2011.05.090.
　　Guturu P,Shah V. New insights into the pathobiology of portal Hypertension[J].Hepatology Research,2009,(10):1016-1019.
　　Kim MY,Baik SK. Pathophysiology of portal hypertension,what's new[J].Korean Gastroenterol,2010,(03):129-134.
　　Langer DA,Shah VH. Nitric oxide and portal hypertension:interface of Vasor-Eactivity and angiogenesis[J].Hepatology,2006,(01):209-216.
　　Lee JS,Semela D,Iredale J. Sinusoidal remodeling and angiogenesis:a new function for the liver-specific pericyte[J].Hepatology,2007,(03):817-825.doi:10.1002/hep.21564.
　　Yokomori H,Oda M,Yoshimura K. Elevated ex[x]pression of caveolin-1 at protein and mRNA level in human cirrhotic liver:relation with nitric oxide r J][J].Gastroenterology,2003,(09):854-860.
　　Liu S,Premont RT,Kontos CD. A crucial role for GRK2 in regulation of endothelial cell nitric oxide synthase function in portal hypertension[J].Nature Medicine,2005,(09):952-958.