丙型肝炎防治指南2015年更新版解读.

        摘要：201 5年中华医学会肝病学分会和感染病学分会组织国内专家对丙型肝炎防治指南进行了修订，新版指南从流 行病学、实验室检测、抗病毒治疗目标及药物、疗效评估、特殊人群抗病毒治疗等方面进行了更新和阐述，文章
        对新指南中重要的更新内容及要点进行解读，以供临床医生在实际工作中参考和应用。 关键词：肝炎，丙型；指南；防治 Interpretation of guidelines on prevention and treatment of hepatitis C:20IS update.ZHAO Ning, LI Zkzi-wei. Department可 Infectious Disease, Shengjing Hospital of Cbzina Medical University, Shenyang j j 0022, China Corresponding autPzor: LI Zhi-wei, E-rytail: lizw@sj-hospital.org Abstract: Chinese Medical Association of liver diseases and infectious disease organized experts from china to revise the guidelines
on prevention and treatment of hepatitis C in 2015. The new edition of guidelines is updated and elaborated from the aspects of epidemiology, laboratory testing, antiviral therapy, drug recommendation, efficacy evaluation, and antiviral treatment to special populations. This article willinterpret the important content and key points of the new guidelines, for clinical reference and application. Keywords: hepatitis Cj guidelines; prevention and treatment
        李智伟，主任医师、教授、博士生 策略均发生了很大变化，新指南在慎重参考国内外导师。中国医科大学附属盛京医院感染科主任。兼任中华医学会感染病学会常委、中国医师协会感染科医师分会常委、辽宁省传染病与寄生虫病学会主任委员、辽宁省肝脏病学会候任主任委员等职；《中国实用内科杂志》《临床肝胆病杂志》常务编委、《中华传染病杂志》《中华临床感染病杂志》等期刊编委。承担国家自然科学基金课题、国家 十一五重大传染病防治专项课题1 5项，获得辽宁省科技进 步奖5项，发表研究论文60余篇，参编出版专著1 8部。 
        2015年10月中华医学会肝病学分会和感染病 学分会对中国丙型肝炎防治指南（以下简称指南）进行了更新，这是继2004年中国丙型肝炎防治指南 问世以来的更新。1 1年来，随着对丙型肝炎研究的不断深入，新的抗丙型肝炎病毒药物的不断出现，我们对丙型肝炎的诊断、治疗、预防控制理念和的循证医学证据的基础上，结合中国丙型肝炎的流行病学及临床特征，在兼顾药物的可及性的基础上，从流行病学、实验室检测、抗病毒治疗目标及药物、疗效评估、特殊人群抗病毒治疗等诸多方面进行 了更新和阐述。 
        1 流行病学数据的更新 根据\XrHO的估计，全球HCV感染率约为2.8070， 约1.85亿人感染HCV，每年因HCV感染导致的 死亡病例约35万例。中国2006年全国血清流行 病学调查结果显示，我国1～59岁人群抗一HCV流 行率为0.43~0，属丙型肝炎病毒(hepatitis C virus， HCV)感染低流行区，加上高危人群和高发地区的 HCV感染者，约1 000万例；我国HCV基因型的分 布情况，HCV lb和2a基 因型较为常见，其中以lb型为主(56.8~0)。我国HCV感染者IL-28B基因型 以rs12979860 CC为主(84.l%)，为聚乙二醇干扰素 联合利巴韦林方案抗病毒治疗应答有利基因型‘1]。 在现阶段直接抗病毒药物 (Direct-acting antiviral agent，DAA)尚未在中国大陆上市的前提下，了解我 国HCV感染基因型及IL-28B基因型的分布特点对 抗病毒治疗方案的选择和疗程的决定有非常重要的作用。 
        2 丙型肝炎防控策略的更新 丙型肝炎目前还没有疫苗进行预防，因此，有效 治疗是防控丙型肝炎的重要手段。近年来丙型肝炎治疗方面取得的成就是令人鼓舞的，筛查率及治疗率低是目前丙型肝炎防控面临的主要问题，是丙型肝炎患者不能被尽早发现并获得治疗，导致疾病进 展至肝硬化甚至原发性肝癌的主要原因。因此新版 指南指出应根据中华人民共和国卫生行业标准《丙型肝炎筛查及管理》对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理，目的是加强和规范筛查，使丙型肝炎患者获得早期诊断及治疗。该标准明确定义了丙型肝炎筛查的高危人群、筛查时间、检测方法和意义、结果解释，并对丙型肝炎患者的报告、寻找可能的传染源、 患者教育、医院感染的预防、环境及阳性暴露物品的处理，以及会诊和转诊制度等做出了明确建议，使丙 型肝炎的筛查和管理、诊断及进一步的治疗更加规 范。使更多的丙型肝炎患者及早得到有效治疗，减 轻丙型肝炎带来的疾病负担。 
        3 实验室检查更新 新版指南着重强调了高敏感性HCV RNA、 HCV基因分型检测的重要性，因为其是选择治疗对 象、确定治疗方案、判断抗病毒治疗应笞与否以及治 疗方案是否调整的依据；HCV RNA也是判断疗效和监测耐药重要的检测方法。因此，有条件的医 疗机构均应采用高敏感性HCV RNA检测方法对丙 型肝炎患者进行HCV RNA检测。不同于欧美指南， 新版指南中还结合我国国情，强调宿主IL28B基因分型检测的作用，并提出在缺乏HCV RNA检测条件时，可考虑进行HCV核心抗原的检测，这是基于以往的研究HCV核心抗原与HCV RNA有很好的相关性而提出的。此外，面对直接抗丙肝病毒药物 临床应用的现实，建议对应用直接抗丙肝病毒药物的患者进行HCV耐药相关基因检测，为更好地指导临床医生制定科学的抗病毒治疗方案和预测疗效。 检测是确定治疗对象及疗效评判的基础。 在应用包含DAA的治疗方案时更是如此。 
        4 丙型肝炎患者的肝纤维化非侵袭性诊断 新版指南增加了对肝脏纤维化的无创诊断方法的介绍。目前常用的方法包括血清学和影像学两大类。血清学方法中血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)与血小板(PTL)比值(APRI)和FIB-4简单易行，但 敏感度和特异度不高；影像检查主要是瞬时弹性成像(transient elastography，TE)，两类肝脏纤维化的无创诊断方法均简便易行，有利于多次进行，可以避免肝脏穿刺带来的损伤，非常适合临床动态观察，可 帮助临床医生判断患者疾病所处的时期，是否存在 肝纤维化或肝硬化，确定抗病毒治疗的紧迫性以及 判定治疗后肝脏疾病进展是否得到延缓和缓解。当然我们也应当清楚无创诊断方法的不足，目前的无创方法对于纤维化程度较轻患者的诊断效能并不高，临床医生应将血清学和瞬时弹性成像等影像学 无创指标联合应用，以提高肝纤维化的诊断准确率。 但无创维化检测方法仍然不能完全取代肝脏活组 织病理检查，当两者结果不一致时，建议以肝活检明 确诊断。 
        5 治疗目标的更新 新版指南中提出抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈。对慢性丙型肝炎治疗的目的仍然是延缓或阻止疾病进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、 肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者生
活质量。口服抗病毒药物的应用可以使失代偿期肝 硬化患者对肝移植的需求降低，使肝移植前患者肝功能得到改善，预防肝炎复发及移植肝脏再感染。 对处于进展期肝纤维化及肝硬化的患者来说，HCV的清除虽可降低但并不能避免肝细胞癌发生的风 险，所以仍需长期监测肝癌的发生。因此应强调早 期治疗，越早治疗，获益越大。 
        6 治疗药物的更新 新版指南强调聚乙二醇千扰素联合利巴韦林 (PR)方案仍是我国现阶段HCV感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染同时无 治疗禁忌证的患者，其原因有两个方面：首先，与欧美国家不同，我国HCV感染者IL-28B基因型以对 干扰素高应答的rs129 79860 CC亚型为主，通过PR治疗持续病毒学应答(sustained virological response， SVR)率高达8007c左右，因此大多数丙型肝炎患者 能够通过PR治疗实现丙型肝炎治愈。其次，目前DAAs尚未在中国大陆上市，受药物可及性影响，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(PR)的治疗方案对我国丙 型肝炎患者抗病毒治疗仍然具有现实意义。 近期研究发现，DAAs的疗效是毋庸置疑的，能 够使大多数的患者实现临床治愈，特别是对于存在肝硬化、干扰素治疗禁忌和肝移植的患者，无干扰素治 疗方案具有疗程短、副反应少的明显优势，在未来有 逐渐取代PR治疗的可能，因此WHO指南、美国及欧 洲丙肝治疗指南均将DAAs作为标准治疗方案用于丙型肝炎患者。在指南更新的过程中，专家 充分肯定了DAAs的疗效，且考虑到部分患者可以从中国大陆以外的国家和地区得到此类药物，因此将DAAs治疗的适应证、意见写入了新版指南，以DAAs为基础的抗病毒方案包括DAA联合PR.DAAs联合利巴韦林，以及不同DAA联合或复合制剂，三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者，这样就为临床医生进行抗病毒治疗提供了多种选择方案，临床 医生也可以参考指南的原则，为患者提供规范化的指导。DAAs治疗也面临长期用药的安全性、副反应、药物间的相互作用等问题，另外，目前通过有限疗程的 DAAs治疗尽管可以获得理想的病毒学应答，但重度肝纤维化和肝硬化患者停药后的管理还需要临床医生不断去积累经验。同时，药物种类及治疗方案繁多，对临床医生提出了更高的要求，也对病人评估有了新 的要求，需要专科医生对病人的治疗进行指导。 
        7 患者抗病毒治疗的评估与监测新版指南中对抗病毒治疗应答评判、用药调整及监测方面都给予了明确的指导意见，明确指出接受聚 乙二醇干扰素a联合利巴韦林治疗过程中应根据治 疗中病毒应答情况进行个体化治疗。对4周时即获得病毒学应答的低病毒载量(HCV RNA<40万IU/mL)基因1型的患者，指南建议可以缩短疗程至24周。 对于24周出现病毒学应答的患者，建议疗程延长至 72周。在停药方面，无论何种基因型，如治疗1 2周HCV RNA下降幅度<2 log，或24周仍可检测到， 则建议停药。指南强调在治疗前、治疗4周、1 2周、24周应采用高灵敏度方法检测HCV RNA评估病毒应答以指导治疗。应用包含DAAs的方案治疗疗效监测 主要是采用灵敏度高的实时定量PCR试剂f检测下限<15 IU/ml】检测HCV RNA水平，在治疗的基线、 第4周与1 2周、治疗结束时、治疗结束后1 2或24周 检测HCV RNA。采用PegIFNa、RBV和simeprevir三联治疗的患者，如果治疗第4.12或24周时的HCVRNA用灵敏试剂能检测到，应停止治疗，更换为包括另一种DAA的含IFN的治疗方案，或者不包括蛋白酶抑制剂的无IFN治疗方案。 
        8 特殊人群抗病毒治疗意见 新版指南还对儿童、肾脏损害、肝移植、肝硬化、 静脉药瘾、血液系统疾病、精神疾病、合并乙型肝炎 病毒(hepatitis B virus, HBV)及合并人免疫缺陷病毒humanlmmunodeficiency vlrus，HIV)感染等特殊人群 的抗病毒治疗给予了意见。除了以干扰素为基 础的治疗方案以外，指南对这部分人群的DAAs治疗进行了较多的：例如失代偿期肝硬化患者可以通 过DAAs治疗获得理想的病毒学控制；除sofosbuvir外，其他DAAs不受患者肾脏功能影响，在患者合并 重度肾功能不全[估算肾小球滤过率(eGFR) <30 mL／ （min-1.73 rri2时仍可以正常使用。当然，目前对特殊 人群的抗病毒治疗尚缺乏大样本的、长期的临床研 究，且并不能涵盖所有的丙型肝炎患者，需要在今后的临床治疗中不断积累研究数据，以使意见更具 有可操作性。 》 待解决问题 新版指南在后部分提出了包括DAA治疗的新方案和结局评估，疾病进展的预警指标及特殊人群治疗的安全性和有效性，以及抗病毒药物的经济学评价 等今后需进一步研究解决的问题。随着循证医学证 据的不断积累以及DAA药物价格的降低和更广泛应喟，这些问题将会逐渐得到解决。 参考文献 … 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．丙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J]．临床肝胆病杂志，
        2015， 31(12)：1961-1979.[2]AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C Guidance: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Adults Infected With Hepatitis CVirus[J]. Hepatology, 2015,31(12):1961-1954.[3] European Association for Study of Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015[J].J Hepatol, 2015,63(1):199-236.