I型糖尿病与自身免疫性多腺体综合征1

【摘要】l型糖尿病与自身免疫性多腺体综合征是自身免疫性疾病，二者存在相关性，自身免疫性疾病是在遗传易感基因的基础上，外界环境等因素的诱发引起机体细胞免疫和体液免疫失衡，受影响的器官出现炎性细胞浸润，机体产生针对靶器官相应的自身抗体，终导致受累器官功能破坏，表现出相应临床症状。

【关键词】1型糖尿病；自身免疫性多腺体综合征；自身免疫性疾病 Type l diabetes mellitus and autoimmune polyglandular syndrome Li Guimei.Departmen,t of Pediatrics,Shan,don,g Provincial Hospital Affiliated to Shan,don,g University,Jin,an 250014,China Corresponding author :Li Guimei,Email: liguimei2013@126. com
[Abstract] Type l diabetes mellitus and autoimmune polyglandular syndrome diseases are autoimmune diseases. There is a close correlation between them. The autoimmune pathogenesis is the genetic basis of susceptibility to environmental factor and other factors,resulting in immune imbalance between cellular and humoral immunity. There are inflammatory cells infiltration in affected organs and antibodies against target organs. Eventually,affected organs have dysfunction and show corresponding symptoms.
[ Key words] Type l diabetes mellitus;Autoimmune polyglandular syndrome;Autoimmune diseases
1型糖尿病(type l diabetes mellitus．TIDM)是儿童内分泌系统常见疾病，TIDM的自身免疫性已经被证实，潜
在的基因和环境等诱导免疫因素，产生针对胰岛β细胞 的自身抗体以及T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞介导引起的免疫功能紊乱[1]，破坏胰岛细胞，导致内源性的胰 岛素分泌不足，从而引起一系列临床症状。

TIDM主要是由T淋巴细胞介导的胰岛B细胞特异性破坏的自身免疫性疾病。其中CD4+辅助性T淋巴细 胞(Th)l细胞和CD4+Th2细胞及其细胞因子失衡在发病 中可能起重要作用[2]。研究表明，凋亡是TIDM早期β细胞死亡的主要方式，新生β细胞异常凋亡和β细胞自身反应性T淋巴细胞对凋亡的不耐受触发了自身免疫反应[3]。免疫炎性细胞的渗出和白细胞介素(11) -1β、肿瘤 坏死因子( TNF)一a、干扰素(IFN)一y等细胞因子的释放可 活着多条凋亡途径（如Bcl-2/Bax、Fas/FasL等），进一步 促进β细胞凋亡，使胰岛素分泌不足，临床出现胰岛炎、 抗胰岛细胞自身抗体等，从而导致TIDM的发病。

自身免疫性疾病可能牵涉到其他器官，导致器官特导性自身免疫性疾病或系统性自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、干燥综合征等。自身免疫性多腺体综合征( autoimmune polyglandular syndrome，APS)是内分泌系统一类少见疾病，由于自身免疫性破坏多个内分泌腺体引起的 功能损害，非内分泌系统也可累及。APS分为4型，简述如下：

(1) APS-1型主要表现为以下疾病：原发性肾上腺皮 质功能减退（Addison病）、甲状旁腺功能减退和皮肤黏膜 念珠菌感染，临床表现至少出现以上2种疾病即可诊断，与APS-1型相关的还有自身免疫性肝炎、原发性甲状腺功能减退、白癜风、恶性贫血和TIDM等。APS-1型常在幼儿期发病，逐渐发生皮肤黏膜念珠菌感染，继之发生甲 状旁腺功能减退，然后出现肾上腺皮质功能减退。APS-1型属于常染色体隐性遗传，是由于位于21号染色体上自身免疫调节因子(AIRE)基因突变引起，AIRE基因主要由 胸腺髓质上皮细胞表达，编码蛋白为转录调节因子，AIRE基因突变下调多种组织特异性抗原转录，自身反应性T淋巴细胞阴性选择障碍，正常中枢免疫耐受不能维持，产生针对自身抗原的抗体，导致自身免疫反应发生[4-5]。

(2) APS-2型包括Addison病合并自身免疫性甲状腺疾病和／或TIDM，还可伴性腺功能减退、垂体机能减退、帕金 森病、重症肌无力、乳糜泻、恶性贫血、白癜风、秃头症等。 APS-2型在10岁前起病．在25~ 40岁达到高峰，女性多见[6]。APS-2型为多基因遗传病，与人类白细胞抗原．Ⅱ ( HLA-II)类基因相关，特别是HIA-DR3和HLA-DR4[7]。

(3) APS-3型常见，包括自身免疫性甲状腺疾病伴1个 或多个其他自身免疫性疾病，分4个亚型：自身免疫性甲状腺疾病并其他自身免疫性内分泌腺病，如TIDM、淋巴 细胞性垂体炎等；自身免疫性甲状腺疾病并自身免疫性 消化系统疾病，如恶性贫血、乳糜泻和萎缩性胃炎等；自身 免疫性甲状腺疾病并自身免疫性皮肤病和神经肌肉疾病，如白癜风、重症肌无力等；自身免疫性甲状腺疾病并系统性自身免疫性疾病，如风湿性关节炎和干燥综合征等，但常无肾上腺功能不全。APS-3型表现为多基因遗传，并且与HLA-II类基因相关I8J。(4) APS4型少见，如果自身免疫性内分泌腺体病不符合以上3型标准，该疾病归类 为APS4型。

诱导APS自身免疫性反应启动的因素仍不十分清楚，但与遗传和环境因素均密切相关。遗传易感性的人在摄入小麦和其他谷物中麦胶时，诱导肠细胞淋巴细胞浸润，抗麦胶蛋白抗体升高，产生相应临床表现，无麸质饮食后，胃肠道症状缓解，伴随组织型谷氨酰胺转移酶等抗体滴度下降[9]。然而，对于大多数自身免疫性疾病，诱发因素目前仍未完全明确。APS自身免疫机制有以下几种：

(1)受影响的器官表现出慢性炎症浸润，主要为淋巴细胞聚集，甚至形成淋巴滤泡；

(2)存在大量针对自身组织靶抗原的特异性抗体[10]；

(3)机体免疫应答与基因相关，如HLA-II类基因和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4基因[11]。

在APS的免疫发病机制中，细胞介导的免疫过程发挥重要作用。在免疫反应中，抗原提呈细胞提呈抗原，激活幼稚型CD4+T淋巴细胞分化效应亚型，Thl、Th2、Th17，调节性T淋巴细胞( Treg)、细胞毒性T淋巴细胞。各细胞亚型产生的细胞因子和免疫调节功能是不同的。在协同刺激信号和细胞因子的微环境下，rIlh表面的T淋巴细胞受体(TCR)与主要组织相容性复合体(MHC)结合，活化Th分化成效应细胞，分泌相应细胞因子。1111细胞分泌IFN-y、TNF-a等，主要调节细胞内病原体感染的免疫 反应。Th2细胞分泌IL-4、IL-5和IL-13等，主要调节体液免疫反应，是参与寄生虫感染、过敏性疾病的重要介质。Th2细胞极化与Grave's病相关，Th1细胞极化与TIDM相关[12]。Th17细胞分泌II-17、IL-17F、IL-21和IL-22，主要参与炎性反应和自身免疫反应过程。具有免疫抑制功能的Treg细胞亚型包括诱导产生的Th3和Trl以及天然产生的CD4+C25+FOXP3+Treg。Treg细胞主要表达FOXP3，分泌转化生长因子-β（TGF-β）和IL-10。Treg细胞在体外和体内通过细胞与细胞间接接触抑制CD4+和CD8+T淋巴细胞活性，特异性抑制抗原抗体的免疫反应，维持正常免疫耐受，阻止自身免疫反应的发生。去除Treg细胞后会引起小鼠自身免疫性疾病[13]。Treg细胞抑制功能的降低有助于淋巴细胞对自身产生攻击，Treg细胞功能障碍与自身免疫性疾病相关[14]，在重症肌无力和多发性硬化症中，分别观察到Treg细胞数量减少和功能降低[15-16]。适应性免疫系统不仅包括CD4+效应T淋巴细胞，CD8+T淋巴细胞也通过抑制性T淋巴细胞和杀伤性T淋巴细胞参与自身免疫调节[17]。APS可能与Th亚 群功能失调有关，Th占主导和抑制性T淋巴细胞缺陷导致自身免疫反应发生[18]。Treg细胞功能缺陷对机体自身免疫产生广泛的影响，待Treg细胞免疫抑制功能具体机制明确时，可以通过操控Treg细胞改善APS疾病的自身免疫反应。

APS表现为多器官自身免疫疾病共存的原因目前仍未知，考虑可能是多器官共用靶抗原的原因。其中APS的突出特点之一是产生针对多个内分泌器官抗原的自身抗体。这种抗体可在临床表现呈现之前出现，因此可以从某种程度上预测自身免疫性疾病的发生。自身抗体包括抗胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体（IAA）、胰岛素瘤相关蛋白2抗体（IA-2）、21-羟化酶抗体、17-羟化酶抗体、抗胃壁细胞抗体、抗线粒体抗体、谷氨酸脱羧酶抗体 ( GADA)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、细胞色素P450等。