胃肠间质瘤治疗进展

        胃肠间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)是免疫表型上CD117染色阳性、遗传学上存在频发c-kit基因突变、组织学上富于梭形细胞和上皮样细胞为特征的胃肠道间叶源性肿瘤。
        目前，百万人发病率约为9--14例.GIST作为一类特殊类型的肿瘤越来越受到关注，在治疗上也有了很大的进展，本文就GIST的治疗进展做一综述。
         一、GIST的手术治疗 外科手术切除、尤其性R。切除术是目前的手段。GIST的手术切除要求必须完整切除肿瘤，避免术中肿瘤破裂、出血，防止医源性播散。有研究显示，肿瘤完整切除、切缘阴性的情况下，患者术后5年生存率可达42%，而未达到切除的患者5年生存率仅9%。如果术中出现肿瘤破裂或出血，术后复发率会大大增加，几乎达通常情况下，GIST有包膜，与周围脏器界限清楚，相对而言，手术切除难度不大;而且与其他恶性肿瘤不同，GIST切除的安全切缘为1cm，手术也无需行淋巴结清扫。因此，腹腔镜手术切除GIST具有一定优势。如果肿瘤体积较小、无其他脏器侵犯以及肿瘤位置合适，可以优先考虑行腹腔镜手术治疗如果肿瘤位置位于直肠或食管，为了保全肛门功能或者缩小手术创伤，可以考虑行6-12个月新辅助化疗，以期降低手术风险、保全脏器功能。 肿瘤切除术后复发风险的高低，主要与肿瘤核分裂像、肿瘤大小、肿瘤位置、肿瘤破裂以及基因变异情况等因素有关。现在较常用的复发风险评价系统有两种，一种是2006年Miettinen等一’3」根据肿瘤大小、核分裂像和肿瘤位置确定复发风险的评估系统(参见本期211页表2);另一种是LICC的评估系统，见表1-`":相比这两种评估系统，前者有更多的循证医学证据支持其有效性，应用也更普遍。近，有研究发现，染色体不稳定性也与肿瘤复发有密切关系，可以作为术后辅助治疗的参考因素之一.但是此结论还处于研究阶段。 
        二、GIST的靶向治疗 伊马替尼在GIST中的应用具有里程碑式的意义，值GIST的治疗由原来的单纯手术治疗发展为靶向治疗联合手术治疗的模式，大大提高了患者的生存期，实现了GIST创综合性、个体化的治疗模式。 性手术切除后，仍有复发、转移的风险，尤其高危患者，复发率更高。有研究显示，对于高复发风险的患者，女「果不接受任何治疗，术后复发率可达66%。目前，针对压手术期的靶向治疗进行了多项临床研究，例如美国}fACOSOGZ9000}Z9001研究，欧洲的EORTC62024,RTOG0132和SSGXVIII研究等。这些研究不但对GIST围手术欺的治疗策略、且对于个体化治疗的推动也起到了关键作用。 在这些临床研究中，对不同类型GIST的治疗效果进行了亚组分析，为个体化的治疗提供了重要的循证医学证据。 ACOSOG29000是一项多中心II期临床研究，入组107例行R。切除、CD117阳性且有高复发风险的病例，其术后3年无复发生存率为61%}}6}。随后的ACOSOG29001是一项多中心、双盲、随机对照)11期临床研究，人组713例患者，CD117阳性，均接受R。切除;随机分为试验组(伊马替尼400mg/d)和对照组(安慰剂)，结果显示，试验组和对照组1年后复发率分别为2%和17%，无进展生存率分别为98%和83%，差异有统计学意义(P=0.0001)"。但是，在停止治疗后，试验组复发率明显上升。因此，研究者认为，应该延长术后伊马替尼治疗时间。 SSGXVIII是一项多中心、前瞻性、随机对照研究，其比较了伊马替尼治疗1年和3年对GIST术后高危患者预后的影响‘si。研究结果显示，术后接受36个月伊马替尼治疗与仅接受12个月的治疗组相比，5年无进展生存率分别为65.6%和47.9%(P=0.0001),5年总生存率分别为92%和81%(P=0.019)，前者显著提高了无进展生存率和总生存率;研究结果提示，对于高危患者，在接受R。切除后，应该行3年术后辅助治疗。 通过上述几项)I(期临床研究，Joensuu等[is〕和Corless等”二还对不同分子亚型肿瘤对辅助治疗的效果进行了相关研究，得出以下结论:(1)对于外显子11突变的GIST患者，接受1年伊马替尼辅助治疗可以提高其无进展生存率;接受3年辅助治疗患者可以进一步提高无进展生存率和总生存率。(2)对于外显子9突变的GIST患者，无论是术后接受1年还是3年伊马替尼辅助治疗，并未带来生存获益，也没有降低其复发率。但这些研究中，外显子9突变的病例数很少，所以，结论的可信度并不高。有研究者建议，考虑到外显子9突变的患者复发率高、预后差，对其予以800mg/d伊马替尼的辅助治疗。但目前没有循证医学证据证明其效果，故这部分患者的辅助治疗方案还有待于进一步研究。(3)对于PDGFR。突变的GIST患者，可以从1年伊马替尼辅助治疗中获得生存受益。但是SSGXVllI研究没有对此进行亚组分析，延长辅助治疗时间是否可以使这部分患者受益还不清楚。(4)对于PDGFR。错义突变在D842V上的GIST患者ACOSOG研究显示其预后良好，而且对伊马替尼存在原发耐药，所以，建议这类患者术后不进行辅助治疗。(5)对于突变位于外显子13,14,17或18的GIST患者，由于在上述临床研究中病例数少，无法得到可信度高的结论，目前对于辅助治疗的意见也不一致。(6)对于野生型的GIST病例，在研究中发现，术后辅助治疗((1年对比安慰剂，3年与1年比较)没有降低复发率。同样，由于病例数少、对照组复发率低等因素，也降低了结果的可信度。 
        三、进展期GIST的靶向治疗 现有的前瞻性临床研究结果显示，伊马替尼治疗进展期GIST的有效率为50%-70%，中位无进展生存期2426个月，中位总生存期为5年，有25%的病例生存期超过9年这些数据充分说明了伊马替尼对进展期GIST的有效性。 与以往化疗效果相比，伊马替尼在中位生存期上提高了300%，在5年和10年生存率上也提高了1倍。但是，仍有大约50%的GIST患者在2年后出现疾病的复发或者进展。 2000年，首例GIST患者接受伊马替尼治疗有效iui。之后，欧洲癌症研究和治疗组织(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer,EORTC)开展了早期的I期临床研究，其人组36例GIST患者，接受伊马替尼治疗后，PR53%,SD19%,PD11%}}}。此研究证实了伊马替尼的安全性和有效性随后，通过大样本病例进一步研究伊马替尼的有效性、安全性和剂量要求得11期临床研究也顺利开展fz}l。美国和芬兰的B2222多中心、随机、且期临床研究纳人147例手术不可切除或者转移的GIST患者，随机分为两组，分别为伊马替尼400mg/d组和600mg/d组。其结果显示，两组比较生存差异无统计学意义(P>0.05)`'}。经过长期随访，近期更新结果显示，其中位无进展生存期为24个月，中位生存期为56个月iii。也正是这个B期临床研究的结果，美国和欧洲批准伊马替尼可用于治疗手术不可切除或转移的GIST病例。 
       

        随后，来自欧洲和美国的两项111期临床研究比较了不同剂量伊马替尼的效果。EU-AUS研究共纳人946例手术不可切除或者转移的GIST患者，随机分为伊马替尼400mg/d组和800mg/d组，结果显示，两组间总有效率和生存期差异无统计学意义(P>0.05)，进一步分析，对于kit基因外显子9突变的病例，接受800mg/d治疗剂量后，能够获得更长的无进展生存和总生存期Cu,zs-asi。美国S0033研究纳人746例手术不可切除或转移的GIST患者，也随机分为伊马替尼400mg/d组和800mg/d组，结果同样显示两组间有效率、无进展生存期和总生存期差异无统计学意义(P>0.05)}'}}。随后，研究者把这两项研究数据纳人到me[x]ta分析中，结果显示，高剂量组中位无进展生存期较长，差异有统计学意义;而总生存期两组差异无统计学意义(P>0.05)I}07。对于kit基因外显子9突变的病例，高剂量伊马替尼可以提高有效率，延长无进展生存期;对于kit基因外显子11突变和野生型GIST患者，高剂量组没有显示出优势。故NCCN指南和欧洲ESMO指南基于此研究的结果，kit基因外显子9突变的GIST患者接受800mg/d伊马替尼治疗，而其他类型接受400mg/d治疗剂量。 除了对伊马替尼治疗剂量进行研究以外，来自法国的BFR14研究对伊马替尼的治疗持续时间进行了研究。 BFR14研究是一项前瞻性、多中心、随机111期临床研究。本研究结果显示，患者在接受1,3和5年治疗后，中位无进展生存期分别为5.7,6.3和12.2个月，且持续不间断地治疗其效果要优于间断治疗的效果。因此，欧美国家的临床指南建议，伊马替尼治疗要一直持续到疾病进展或者无法耐受。
         综上，随着临床研究的进展和分子生物学技术的进步，GIST靶向治疗也越来越精细化。对于进展期GIST患者，kit基因外显子11突变应给予400mg/d的治疗剂量;而外显子9突变患者应接受800mg/d的治疗剂量。研究者同样发现，对于PDGFRa突变的病例也要区别对待，其对靶向治疗的反应也不同。对于PDGFRa-D842V突变的病例，其中位无进展生存期仅有2个月，而对于其他类型PDGFRa突变患者，其中位无进展生存期为20个月「3a。对于野生型GIST,前文所述的me[x]ta分析结果显示，其无进展生存期和总生存期比kit基因外显子11变异的病例差。到底这些罕见类型的进展期GIST病例应该采取何种靶向治疗?不同变异类型之间是否应该区别对待?这都需要进一步研究来确定。 四、新辅助靶向治疗
新辅助靶向治疗主要用于临界性可切除的GIST病例，一方面可以帮助保留器官功能;另一方面可以降低手术风险，缩小手术范围，实现肿瘤R。切除[f35'。通过新辅助靶向治疗，肿瘤体积和血管丰富程度都会有所下降，降低了术中肿瘤破裂、出血的风险，从而降低了肿瘤播散的概率〔3638'。
        目前，新辅助靶向治疗主要用于直肠和十二指肠GIST，目的是保留肛门功能和缩小手术范围、降低手术风险}39}oRTOG0132研究是一项评价伊马替尼新辅助靶向治疗有效性和安全性的且期临床研究。本研究人组63例原发性或复发性GIST患者，术前行8一12周伊马替尼(600mg/d)治疗，然后行手术治疗，术后再行2年伊马替尼治疗;新的结果显示，在2年辅助治疗结束后，出现疾病进展的比例很高侧。因此，研究者建议，对于中、高危风险患者，应该考虑延长辅助治疗时间。 需要我们注意的是，很多人组的病例在接受新辅助治疗前没有取得病理标本，无法知晓基因变异类型，给患者的个体化治疗带来了困难。因此，在新辅助化疗初期，必须进行监测，其中代谢成像(PET)技术是目前比较理想的监测手段叫。通过早期监测，识别基因突变的类型，有助于指导治疗。有研究显示，对于那些新辅助治疗效果较好的患者，其R。切除率高，术后生存期较长(az}
        新辅助治疗持续时间的问题，还没有统一的观点。目前，NCCN指南建议对于临界可切除或手术风险较大的GIST，使用新辅助治疗所治疗时间为4-6个月，同时需监测治疗效果。如果疾病进展，需考虑手术或者二线药物治疗。 总结GIST是个成功接受靶向治疗的实体肿瘤。伊马替尼的应用大大改善了GIST患者的生存情况。随着研究的进一步开展，建立在分子生物学分型基础上的个体化治疗也得到越来越多的循证医学证据支持。手术治疗是GIST的基石，必需严格遵守无瘤原则，尽可能实现Ro切除，才能降低术后复发率。目前，靶向治疗不仅用新辅助和辅助治疗，还广泛应用于晚期患者的姑息治疗。一线治疗药物以伊马替尼为主，对于存在原发耐药和无法耐受的患者，二线治疗药物苏尼替尼的治疗效果也十分可喜，其他的新型、多靶点药物也在研发当中。 我国在GIST治疗方面一直处于探索阶段，很多研究者在汲取了西方治疗经验的同时，也针对我国的具体情况，对靶向治疗的用药时间、剂量等方面进行了研究分析，并制定了我国的GIST治疗指南，提高了我国GIST治疗的规范性和标准化。尽管目前对于围手术期治疗和姑息治疗还存在很多疑问，还有很多观点没有达成共识，但随着分子生物学技术的进步和循证医学证据的积累，相信在不久的将来，GIST的治疗将迈向规范性、个体化的综合治疗模式。
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