肝癌肝移植术后骨转移患者的手术治疗

         符合适合肝癌肝移植标准的患者肝移植术后已经能够达到很好的疗效,肝移植术后肝癌的复发和转移仍是影响患者预后的主要问题。目前还没有关于肝移植术后肝癌骨转移行手术治疗的研究报道, 我们通过回顾性分析在北京大学人民医院行手术治疗的⒛ 例肝移植术后肝癌骨转移患者的临床资料, 探讨肝移植术后肝癌骨转移的治疗策略和预后影响因素以提高对这类患者的诊疗水平。

         资料与方法

         一、 一般资料回顾性分析2001年 7月 至2010年 4月 北京大学人民医院肝胆外科和骨肿瘤科的20例肝移植术后肝癌骨转移行手术治疗患者的临床资料,其中男 18例 ,女 2例 ,年龄 32~36岁,平均45.1岁.肝移植原发病均为原发性肝癌合并肝炎后肝硬化。肝癌患者中有 16例 超出米兰标准,合并微血管癌栓, 4例符合米兰标准。肝移植术后常规应用环孢素或他克莫司、 吗替麦考酚酯和激素三联免疫抑制治疗方案,并于 1个月内逐步停用激素。肝癌骨转移病灶均经术前全身骨扫描或 FDG PET-CT、检查发现后手术切除后的病理结果证实。
 

         二、 骨转移病灶的治疗方式全部患者均接受了手术治疗,其中中轴骨病灶均行肿瘤后路切除内固定术(19例),四肢骨行肿瘤切除髓内针内固定术(1例 )。 有 13例患者接受了联合放疗(女古 息性分割放疗或适形放疗),5例患者接受仝身化疗(5氟尿嘧啶+顺铂 +阿霉素)。

         三、 疼痛评价患者疼痛强度采用数字分级法(NRS),用 0~ 10的数字代表不同程度的疼痛,0为无痛,10为 剧烈疼痛,疼痛评分下降5分或以上为显效,疼痛评分下降低于5分为有效,疼痛评分无下降或上升为无效。四、 随访随访记录了患者肝移植术后至发现骨转移的时间、 从诊断骨转移至患者死亡或后随访的时间。所有患者均得到随访,随访率为 ,中 位随访时间为 12.1个月。五、 统计学方法所有统计均应用 SPSS13.0软 件处理,应 用 /检验来 分 析手术 治疗 效果,生 存 分 析采 用 Kaplan-Meier法,单 因素分析应用 Log-rank方法,多因素分析采用 COX 回归模型。
 

         结 果

         一、 肝癌肝移植术后骨转移患者的临床特征就诊患者的症状有疼痛(15例 ,75%)、 截瘫或大小便失禁(2例,10%)、 下肢无力(1例,5%)、 病理性骨折(1例 ,5%),1例(5%)没有特殊症状。骨转移病灶的部位有 19例 (95%)位于中轴骨(颈椎 3例 ,胸椎 11例,腰椎5例),1例 (5%)位于四肢骨 (股骨),⒛ 例中有 11例 (55%)合并肋骨、 髂骨多发骨转移,10例 (50%)合并其他脏器转移(肝转移 2例 ,肺转移 6例,脑转移 1例,腹腔内淋巴结转移 1例)。 影像学显示骨转移病灶均呈溶骨性破坏。患者 中术前检查发现碱性磷酸酶升高者 12例 (60%),血钙增高者4例(5%)。

         二、 肝癌肝移植术后骨转移患者手术治疗的生存率 ⒛ 例肝癌肝移植术后骨转移的患者手术治疗后的生存时间为 1~30个月,中位生存时间7.5个月,1年累积生存率仅为20%,见图1。

         三、 肝癌肝移植术后骨转移患者的手术疗效手术治疗后疼痛缓解显效者10例 (67%),有效者 4例 (26.6%),无效者 1例 (6.7%)。 患者行 骨转移病灶术后恢复顺利,无明显手术相关并发症。同时期未行手术治疗肝移植术后骨转移患者 18例患者(化疗或放疗)中有 10例疼痛缓解有效,8例无效。两组之间比较差异有统计学意义(x2=5.887, P<0.05)。

         四、 肝癌肝移植术后骨转移患者预后的单因素和多因素分析结果对于患者的肝移植时肝癌是否合并微血管浸润、 骨转移时的MELD评分、 发生骨转移的时间、 是否合并其他脏器转移、 是否合并放化疗等因素进行单因素相关分析,发现骨转移时的 MELD评分和是否合并微血管浸润是可能影响患者预后的因素(分别 F=4.724,3.435,均 P<0.05)。 对上述因素进行 COX回归分析,结果只发现是否合并微血管浸润是影响这类患者的预后因素(β =2.589,P<0.05)。

         五、 患者的转归所有患者全部随访,至随访截止时90例患者全部死亡,死亡原因为肝功能衰竭15例(75%),肺部感染合并呼吸功能衰竭 4例 (20%),脑 疝 1例 (5%)。

         讨 论

         文献报道肝癌骨转移的发 生 率 在 8%~ 16%[1],而 肝移植术后的患者处于免疫抑制状态, 骨转移发生率明显较高。肝癌骨转移的曾见症状为疼痛,本组病例中有 75%的患者因疼痛就诊发现。骨转移病灶常见的部位椎体、 肋骨、骨盆、长骨等, 本组中有95%患者骨转移病灶位于中轴骨,有 2例患者累及脊柱较重甚至合并截瘫。一般认为血清碱性磷酸酶对骨转移诊断有参考价值[2],本 组所有患者影像学均观察到溶骨性破坏表现,同时有60%的患者出现碱性磷酸酶增高,表明碱性磷酸酶在此类患者的早期诊断中有重要作用。

         对于肝癌骨转移的常见治疗方法包括双膦酸盐药物治疗、 放疗、 外科手术等治疗方式,均属于姑息对症治疗。对于中轴骨转移合并截瘫风险的这类患者药物治疗和放疗效果往往不佳,实施骨转移病灶手术治疗能够达到改善生活质量的日的[3],同 时对一般状况好、 单发骨转移患者手术也能够明显提高患者的预后[4] ,本组研究中通过实施骨转移病灶切除内固定术,有 14例患者疼痛症状得到明显改善, 其中1例截瘫患者恢复肢体感觉和运动,仅有 1例截瘫患者因为肿瘤压迫时间太长而不能恢复,与非手术治疗相比具有显著的手术疗效。这表明对这类特定的患者选择手术治疗能够明显提高患者的生活质量。

         总体来说,一旦发生肝癌骨转移,患者的预后均较差。国内学者报道肝癌肝移植术后 1、2、3年存活率分别为91.2%、68.5%、59.4%[5],而本组肝移植术后骨转移患者 1年存活率仅为20%,明显低于肝癌肝移植患者的平均水平。MELD评分 >25分的患者预后较差[6],通过对可能影响这类患者的预后因素进行单因素分析发现,发生骨转移时患者的 MELD评分高于25分的患者预后较差,通过对患者的死亡原因分析我们也可以发现,患者的主要死亡原因为肝功能衰竭(本组占75%)或肝外转移所致的其他脏器功能衰竭,因此我们认为患者骨转移时的肝功能状态影响了患者的预后。米兰标准是目前世界范围内肝癌肝移植的标准,符合米兰标准的肝癌肝移植患者5 年生存率在 75%以上,肝癌复发率 <10%[7],由 于米兰标准没有考虑肿瘤是否合并血管浸润及肿瘤的生物学特征,目 前对于其还存在争沦[8]。 我们早期对肝癌肝移植的指征条件过宽,本组有 16例超过米兰标准,很多合并血管癌栓的患者也选择了肝移植手术,导致这类患者肿瘤早期复发,肝 内广泛转移后导致肝功能迅速恶化,因此骨转移手术后患者预后也较差。

         目前对于肝癌骨转移的放射治疔,其原理一般为促进胶原蛋白合成,继之产生大量血管纤维基质, 成骨细胞活性增加而形成新骨。但肝癌骨转移灶的外照射是姑息性的减症治疗,因此在治疗方案上要多方面权衡考虑,以既能止痛、 又不出现放疗不良反应为目的,尤其是椎体、 骨盆区的放疗,需要兼顾重要脏器的保护,因此也有研究认为放疗的主要作用是缓解或减轻局部疼痛,提高患者生存质量,但不能有效延长生存时间[9],这方面与我们的结果相符。综上,我们认为对于没有微血管浸润、 肝功能良好、 累及中轴骨严重影响生活质量的肝移植术后肝癌骨转移患者可以选择积极的手术治疗,能够提高这类患者的生活质量。鉴于本回顾性研究只是针对肝移植术后肝癌骨转移的手术患者,入组病例数少, 因此需要还进一步增加样本量并设计对照研究以得出更合理的结论。
 

         参 考 文 献

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         [2] Schindler F,Lajolo PP,Pinczowski H,et al. Bone and total alkaline phospha1ase for screening skele1al me[x]tastasis in patients With solid tumours. Eur J Cancer Care,2008,17: 152-156.
 

         [3] Kim cH, chung CK, Jahng TA, et al .Surgical.outcome of spinal hepatocellular carcinoma me[x]tastases Neurosurgery, 2011, 68:888-896.
 

         [4] Chua TC, Morris DL Exploling the role of resection of extrahepaic me[x]tastases from hepatoellular carcinoma. Surg 0ncol, 2012, 21:95-101.
 

         [5] 马少华,张同琳,修典荣,等 扩大肝癌肝移植适应证探索 中华普通外科杂志2009,21:95-132.
 

         [6] selzncr M,Kashfl A,Cattral MS,et d Iive donor liver transplantation in high MELD score recipients . Ann surg, 2010, 251:153-157.
 

         [7] Mazzaferro V,Regdia E,Doci R,et al. Liver transplantation for The treatment of small hepa1oce11ular carcinomas in pa1ients with cirrhosis N Eng1J Med,1996,334:693-699.
 

         [8] silva MF,Sherman M. Criteria fcr1iver1ransplantation ft,r HCC: What should the limits be?J Hepatol , 2011, 55:1137-1147.
 

         [9] 何健,曾昭冲,杨平. 肝癌肝移植术后骨转移的放射治疗及其对预后的影响。实用肿瘤杂志,2012,27 :332-337