抑制γ分泌酶可作为阿尔茨海默病潜在治疗方法

阿尔茨海默病 （Alzheimer's Disease，AD） 是常见的神经退行性疾病，可影响大脑认知、记忆能力。目前AD致病机制的认知多来源于对家族遗传性AD （fAD） 的研究。淀粉样前体蛋白 （APP） 和γ分泌酶的酶切活性中心 （PS1和PS2） 的一些突变加速淀粉样斑块的形成，导致fAD。但fAD仅占所有AD的～1%，另外～99%是非家族遗传性的散发性AD （sAD） 。sAD患者并不携带导致fAD的APP或者PS1/2突变。

载脂蛋白E4 （ApoE4） 是sAD大的风险因子。约有14%的人携带至少一个ApoE4基因。携带两个ApoE4拷贝的人与携带正常ApoE3的人相比，患AD的风险增加十倍，并且患病年龄提前至70岁之前，病患程度也大大增加。而ApoE2却能降低AD的发病风险。虽然对AD的影响截然不同，但ApoE2，ApoE3和ApoE4的氨基酸序列仅有1-2个位点的不同。

但目前并不清楚为什么同一基因编码的不同ApoE异构体在AD进程中发挥着截然相反的影响。sAD风险基因ApoE与fAD致病基因APP和PS1/2之间是否有功能上的联系也是不清楚的。

近日，中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心 陈椰林 课题组在 Cell 子刊 Neuron 上发表了题为： Differential and substrate-specific inhibition of γ-secretase by the C-terminal region of ApoE2, ApoE3 and ApoE4  的研究论文。

该研究发现了非家族遗传性阿尔茨海默病的致病风险因子ApoE4与家族遗传性阿尔茨海默病致病机理之间的关系，并提供了一个潜在的阿尔茨海默病治疗方法。

在这项研究中，陈椰林课题组发现，ApoE异构体带来的致病风险与其直接特异性抑制APP的γ剪切活性相关，提出了ApoE异构体改变AD风险的新理论。具有保护作用的ApoE2具有强的抑制活性，而增加患病风险的ApoE4则失去了该活性，因此两者在AD疾病进程中功能截然不同。 该理论将fAD的致病基因和sAD的风险基因从功能上直接联系在一起，提示APP的γ酶切异常是fAD和sAD共同的致病原因。

有趣的是，陈椰林课题组发现，ApoE是通过其C末端抑制了APP的γ酶切，但是ApoE三种异构体仅在N末端有1或2个氨基酸位点的差异，在C末端是完全相同的。那么完全相同的C端连接上略有不同的N端之后为什么活性就不一样了呢？

后续研究发现，在全长蛋白中，C端活性受到N端抑制。结合前人关于ApoE结构的研究，这可能是因为ApoE4的N端与C端通过盐桥相互作用，离得更近，故而N端对C端的抑制更强；而ApoE2的N端与C端没有盐桥，离得更远，因此N端对C端的抑制较弱；所以ApoE2抑制APP γ酶切的活性要强于ApoE4。当然这一猜想还有赖于后续原子尺度的解析进行验证。

AD患者大脑中的核心病理特征是存在大量由β淀粉样蛋白 （Aβ） 组成的淀粉样斑块。目前，临床上已经证明使用Aβ抗体清除淀粉样板块可以部分缓解AD的疾病进程，但是该类型疗法的治疗效果非常有限。有一种可能性是因为，目前的抗体治疗仅仅能清除已经从细胞中分泌出来的Aβ及其在细胞外聚集而成的淀粉样斑块。实际上有证据表明细胞内的Aβ也具有毒性，抗体治疗还无法触达此类Aβ。

陈椰林课题组的这些研究发现ApoE活性区域以高特异性的方式从源头抑制脑细胞内Aβ的生成，并且定位于神经元以及淀粉样斑块周边的Aβ高发区域，达到减少淀粉样斑块的目的。     

此外，该研究提示 抑制γ分泌酶可以作为治疗sAD的方法 。但是γ分泌酶的底物不只是APP，还有100多种不同的底物，现有γ分泌酶抑制剂会无差别地抑制所有底物的γ剪切。由于有一些γ底物具有重要的生理功能，抑制其剪切会导致严重的副作用。故而此类γ分泌酶抑制剂的开发目前已经陷入停顿。然而ApoE的活性区域对γ分泌酶的抑制是具有底物选择性的，它选择性地抑制APP的γ剪切，却不抑制其它一些重要蛋白的γ剪切，比如Notch。因此，该活性区域，或者是模拟其活性的其他分子就具有理论上治疗AD的潜力。这可能成为开发AD疗法的全新方向。