子痫前期的预测和预警

        予痫前期是妊娠期高血压疚病中的一种严重鼍害母儿健康的类型，是发生于孕20周后的妊娠期琦发性疾病。长期以来，其病因和发病机理尚未阐弼，除终止妊娠外目前尚无有效治疗方法。因此，如何对子痫前期进行早期预测及临床预警一直是立科领域研究的重要课题。本文针对目前关于子痫前期预测及临床预警的研究进行综述。

        1.预测
        1.1传统预测方法
        传统的预测方法主要针对血压升高这一临床表现，包括妊娠中期舒张压测定、平均动脉压测定、翻身试验、24小时动态血压及血液流变学监测等。但是诸多研究结果均显示，传统的方法对子痫前期进行预测的效果并不理想，其临床应用受到限制。

        1.2生物物理预测方法
        近年来彩色多普勒超声检查子宫动脉血流用于子痫前期的预测。子宫动脉阻力指数( resistiveindex，RI)和子宫动脉搏动指数(pulsatility index，PI)是反映子宫动脉阻力的敏感指标。有研究报道，子痫前期患者围生期并发症发生的风险随着子宫动脉RI的增加而增加。Napolitano R等对6 221例单胎妊娠妇女进行了前瞻性研究，在其孕11 -14周时测量子宫动脉PI值并追踪观察其与子痫前期的关系，结果发现在怀孕的前3个月子宫动脉PI值与子痫前期的发病密切相关。Melchiorre K等H1对3 058例孕II - 14周女性进行研究，结果显 示终发生子痫前期孕妇的RI高于正常妊娠者(P =0.0001)，其RI在第90、95和97.5个百分点的敏感性分别为49%、24%和12%，特异性分别为92%、96%和98%，认为RI预测子痫前期的敏感度低，但特异度较高。提示子宫动脉血流对预测子痫前期的发生有一定价值，但其临床价僮还有待进一步探讨。

        1.3 血清生化标志物检测 目前临床上对子痫前期、特别是重度子痫前期的预测多采用血清生化学指标，常用的生化指标都是与子痫前期病因、发病机制及发病后发生较大变化的重要指标相关。由于子痫前期的病因及发病机制尚不清楚，故其预测的血清生化指标较多，但每一种指标的预测价值如何以及是否多种指标联合其预测价值更大有待深入探讨。

        1.3.1 血管内皮细胞损伤因子现已明确，血管内皮细胞损伤是子痫前期发病的中心环节，子痫前期患者血循环中抗血管生成因子和促血管生成因子存在异常表达，这些因子均有可能用于子痫前期的预测。 研究发现，孕妇血清可溶性血管内皮生长因子受体1(soluble fms - like tyrosine kinase -1,sFlt -1)浓度于子痫前期发病前5 -6周就明显升高，sFlt -1通过拮抗胎盘生长因子( placenta growthfactor antagonist，PGF)使得血管生成失衡，引起滋养细胞层侵袭和母体血管重铸障碍，进而导致胎盘功能不良，加重胎盘缺氧。进一步的研究发现，联合检测孕妇血清中可溶性内皮抑素( serumsoluble Endoglins，sEng)、sFlt -l，对旱发型子痫前中国计划生育和妇产科2013年第5卷第6期期的预测敏感度可达，特异度可达93. 30%。 Govender L等。71对10例早发型子痫前期患者、9例晚发型子痫前期患者、9例患有慢性高血压的孕妇和30例正常孕妇进行对照研究，结果显示血清VEGF - mRNA表达水平在早发型(0. 943 +0. 28)和晚发型子痫前期(1. 059 +0. 4338)明显低于正常组(2. 261 +0. 42)，而其VEGF/sFlt -1比值分别比正常组高2.6和2. 17倍，推测VEGF在子痫前期的发病中起着重要作用，可用于预测子痫前期。此外，Shokry M等的研究也进一步证实子痫前期患者 妊娠中期sFlt -1升高、PIGF降低，sFlt - 1/PIGF预测子痫前期的敏感度可达80. 4%，特异度为78%。这些研究提示联合应用血清生化指标在预测子痫前期的发生中具有重要价值：
        1.3.2胎盘相关蛋白 子痫前期患者胎盘发生缺血缺氧性病变，胎盘滋养细胞侵袭异常，从而引起胎盘分泌相关蛋白的表达异常。 Di Lorenzo G等‘9：对2 118例孕妇进行前瞻性研究，在孕11 -13周检测血浆B- HCG浓度，结合子宫动脉多谮勒超声对子痫前期进行预测，其阳性预测值为75%。有研究发现，子痫前期患者在妊娠早期血清胎盘蛋白13( placental protein，PP13)浓度即已低于正常水平，提示PP13对子痫前期有预测意义[IO]。Romero R等[ll]采集了300例（其中50例后来发生了子痫前期）孕8 -13周妇女的血清样本并对其PP13进行分析，结果显示早发型及晚发型子痫前期患者血清PP13浓度显著低于正常孕妇，在特异度为80%时，预测早发型子痫前期的敏感度为1 00%，晚发型则为85%。上述研究提示PP13可能成为预测子痫前期的重要候选指标。

        1.3.3 炎症和免疫相关因子Szarka A等[12]对60例子痫前期患者、60例正常妊娠妇女及59例正常非孕妇女进行对照研究，结果显示白细胞介素( interleukin，11) -1、受体拮抗因子(IL rivalry factor，IL -lra)、11 -2、11 -4、11 -6、11 -8等均明显高于正常妊娠和非孕妇女(P<0.05)，IL - 10明显低于正常妊娠和非孕妇女(P<0.05)，推测IL的异常表达可能诱导免疫损伤，致使血管内皮细胞受损，引起妊娠期高血压疾病的发生。位们的研究同时还发现子痫前期患者血清中可溶性血管细胞黏附分子-1( soluble vascular cell adhesion molecule,sVCAM -1)和细胞间黏附分子-1(intercellularadhesion molecule - 1．ICAM -1)的表达也明显升高(P <0. 001)，提示血清sVCAM -1和ICAM -1可能与子痫前期的发病有密切关系。 Farzadnia M等[13]对40例正常妊娠妇女、37例轻度子痫前期患者和38例重度子痫前期患者进行横断面调查，结果显示子痫前期组血清C-反应蛋白(C - reactive protein，CRP)明显高于正常妊娠组，且子痫前期的病情越重，CRP升高越明显(P<0. 05)，正常组(6.7±2) mg/L，轻度子痫前期组(9.2+7.1)mg/L，重度子痫前期组(12.8±7.3)mg/L，推测血清CRP有可能用于预测子痫前期。上述研究提示，这些与炎症和免疫相关的因子有可能作为预测子痫前期的辅助指标。

        1.3.4脂代谢异常指标Mazaki - Tovi S等研究发现，在体质量指数( body mass index，BMI》25kg/rn2的肥胖患者中，子痫前期患者血清脂联素浓良较正常妊娠者明显降低(2 369 ng/mL vs 3 015ng/mL，P=0.01)。Herse F等]研究发现子痫前期患者血清脂联素水平(33. 10±1.55) ng/mL低于正常妊娠组(38. 03 +0. 92) ng/mL，差异有统计学意义(P<0.001)。Lima VJ等对42倒子痫前期患者和35例正常孕妇进行对照研究，结果显示子痫前期患者血清甘油三酯和极低密度脂蛋白浓度明豆高于正常组(P<0.01)，但两组总胆固醇、低密度；旨蛋白和高密度脂蛋白水平无显著差异。推测血清喈代谢指标，有可能作为预测子痫前期发病的指写之一。

        1. 3.5凝血及纤溶相关因子研究发现，重度子痫葑期患者血浆中纤溶酶原激活物抑制剂-1
plasminogen activator inhibitor -1,PAI -1）与组织乒溶酶原激活物( tissue - type plasminogen activator，t- PA)比例失调，PAI -1的增加幅度大于t- PA，三现高凝低容的状态，有利于血栓形成。Bodova KB等 检测了102例孕妇（其中有13例后来发生了子瘸前期）血清PAI -1浓度，结果显示子痫前期患著血清PAI -1浓度明显高于正常孕妇(P<0.05)，兰嚆界值为77.3 ng/mL，对子痫前期的发生有较高五预测价值，其敏感度为84. 60-/0，特异度为66.7%。 足文，血管性血友病因子( von Willebrand factor，vwF在正常妊娠晚期增高，而重度子痫前期患者血装vwF浓度更高，可能用于子痫茼期患者凝血功能兰鲁为预测。Uzun H等的研究也发现子痫前颦卷者血清、脐带血和胎盘中的纤连蛋白(fibronectin，Fn）浓度均显著高于正常孕妇，推测此融发变可能反映了子痫前期胎盘基底膜的病理损苎这些研究提示凝血及纤溶相关因子对预测子犏葑鞠有一定价值。

        1.4其他预测标志物 Vahdat M等[20]对150例孕妇进行研究，结果显示子痫前期患者平均尿钙量(179+35) mg/dL显著低于正常孕妇[ (272 +59) mg/dL，P<0.001]，钙／肌酐比值的佳切割点为0. 071，其敏感性为77%，特异性为780-/0，推测尿钙／肌酐比值有可能作为预测子痫前期的快速及敏感指标。近年来心血管领域的研究发现，血清铁蛋白( serum ferritin．SF)与高血压、冠状动脉疾病或脑血管意外等血管性疾病密切相关。有研究显示，子痫前期患者血清平均SF浓度为(32. 56±11. 72) pg/L，显著高于正常妊娠者血清平均SF浓度(19. 89 +8. 86) pg/L，提示SF有可能成为预测子痫前期发生、发展的新指标。

        2.预警
        纵观国内外有关子痫前期病因及发病机制的研究，不难发现，子痫前期的病因及友病机制仍不明确，目前尚无有效的预测和预防方法。重度子痫前期、特别是早发型重度子痫前期仍然严重威胁孕产妇及围产儿的生命。因此，探讨子痫前期、特别是重度子痫前期患者临床病程进展中的预警信息，对提高临床实践中的预警能力和对存在预警信息的孕妇实施重点保健具有重要价值。史峻梅等采用1：2病例对照研究方法，对长达6年的研究期间内规律产检的孕妇而终发生重度子痫前期的47例患者和94例正常妊娠者的临床资料进行对比分析，发现水肿（定义为休息后仍然存在且逐渐加重）、过度体质量增加(定义为每周体质量增加>0.5 Kg)、高血压前期表现（定义为收缩压131 -140 mmHg，或舒张压81 - 89 mmHg）和低蛋白血症(定义为血浆白蛋白<35 g/L)是重度子痫前期发生的预警信息，具备这些预警信息者应纳入重点产前检查范围。进一步多因素回归分析显示水肿[比值比(odd ratio，OR)=6.16，950-/0可信区间(confidenceinterval．CI)为2.29 - 16. 57]、单项蛋白尿(OR=9. 68，95% CI为1.86 - 50. 30)、高血压前期表现（OR=6.21，950-/0 CI为1.56 - 24. 77]及孕晚期每周体质量增加>0. 85 Kg(OR=11. 60，95% CI为3. 54 - 37. 97)与重度子痫前期发病呈正相关关系，是独立危险因素；特别是以BMI每周增长0.39 Kg/mL作为界值预测重度子痫前期发病的敏感度为84%，特异度为81%；以0.41 Kg/m2为界值，其敏感度为79%，特异度为910-/0‘22]。此外，Hjartardottir S等的研究也提示，体质量过度增加是妊娠期血压升高的危险因素，28周前出现的水肿或者突然出发生具有一定的关系。

        2011年，加拿大等国学者在《柳叶刀》(Thelancet)上联合发表了一篇针对子痫前期患者妊娠结局不良的预警模型，即fullPIERS模型。作者从2003年9月1日至2010年1月31日在全球8个三级医疗中心共纳入了2 023例子痫前期患者或人院后发展成为子痫前期的患者，对其临床资料及相关检查进行了对比分析，结果发现与子痫前期患者妊娠结局不良的相关因素，包括孕龄、胸痛或呼吸困难、氧饱和度、血小板计数、肌酐和天冬氨酸转氨酶 浓度等。在此基础上建立了fullPIERS模型，该模型是利用包含上述因素的公式计算患者入院48小时内发生妊娠不良结局的风险值：logit( pi)=2.68+（-5.41×10。2）×孕周+1.23×（胸痛或呼吸困难8）+（-2.71×10—2）×血清肌酐值+(2.07×10 -1)×血小板计数值+(4. 00×10-5)×血小板计数值2+ (1. 01 xl0 -2)×血清天冬氨酸转氨酶值+（-3.05×10-6）×血清天冬氨酸转氨酶值2+(2. 50×10 -4)×血清肌酐值×血小板计数值+（-6.99×10.5）x血小板计数值×血清天冬氨酸转氨酶值+（-2.56×10。3）×血小板计数值×Sp02（注：血清肌酐值的单位为ymol/L，血小板计数值的单位为109/L，血清天冬氨酸转氨酶值的单位为U/L；a：胸痛或呼吸困难是按“有”或“无”计算的，有=1，无=0），并认为风险值<2.5%的患者为低危患者，风险值> 300-/0的患者为高危患者。该模型具有较高的有效性( AUC ROC 0.88，950-/0 CI 0.84~0. 92)，其敏感度可达75. 50-/0，特异度可达86.9%；在入院后3天及7天该模型对预测不良妊娠结局仍然有效（AUC ROC>0.8与AUC ROC>0.7）。

        作者认为该模型的建立，可以在子痫前期患者出现并发症之前数天，就能够明确患者存在发生不良妊娠结局的高危因素，这对加强子痫前期患者临床病程进展的监测、提前采取有针对性的治疗措施具有较好的预警作用。 针对子痫前期涉及的多病因、多因素发病机制，联合应用多指标进行预测，提高对疾病预测的敏感性和特异性，是未来研究的方向；同时，重视临床预警信息，加强对存在预警信息的患者围产期的监测和管理，及时干预，把疾病对母儿的影响降到低，是产科工作者画临的新挑战，更是责任和义务。